石磊 吴彤 周亚丽 刘丽 李辉 黄晓忠 梅志超 李娜△
（1.广东省东莞市中堂唐南门诊部儿内科，广东 东莞 511449）
（2.南方医科大学南方医院儿科，广东 广州 510515）
白血病就是俗称的“血癌”，该病对人体的危害性较大，在任何年龄段都有可能发病。导致患者发病的原因较多，主要包括病毒感染因素、遗传因素、物理与化学因素以及基因突变等，儿童则属于该病的高发人群，该病对儿童的身体健康、生长发育以及生命安全都有着极大的危害[1]。尤其是急性髓系白血病，属于比较常见的一种儿童白血病，患儿的存活率。在对患儿确诊后，需要化疗获得缓解后进行造血干细胞移植治疗，才可以彻底治愈。因此，本文旨在探讨分析对儿童急性髓系白血病采用索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗的效果。
1.1 研究对象
选取2018年8月到2020年8月本院收治的20例儿童急性髓系白血病患儿为研究对象，按照数字表法完成平均分组。参照组10例接受造血干细胞移植治疗，在前者基础上对研究组10例联合索拉菲尼进行治疗。研究组中男患儿6例，女患儿4例；
年龄2～13（9.2±1.8）岁；
病程为1～12（5.2±0.7）个月。参照组中男患儿7例，女患儿3例；
年龄3～14（8.6±1.5）岁；
病程1～11（5.3±0.6）个月。比较两组的一般资料未见显著差异（P＞0.05）。
纳入标准：（1）全部患儿的监护人均对本次研究知情，并签署知情同意书；
（2）患儿的发病时间不超过12个月；
（3）全部患儿均符合造血干细胞移植治疗的具体要求；
（4）全部患者经实验室检查结合临床症状分析，确诊为急性髓系白血病；
（5）患儿的临床资料完整；
（6）研究组患儿对索拉菲尼药物不存在过敏反应。
排除标准：（1）合并有脏器疾病的患儿；
（2）合并有感染性疾病的患儿；
（3）合并有精神疾病的患儿；
（4）中途脱离研究或者是转院的患儿；
（5）不具有随访条件的患儿。
1.2 方法
全部患儿均接受造血干细胞移植治疗，单倍体供者移植的预处理方案为：阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批准文号H20100595，规格0.5 g×支）4 g/m2/d×2 d（d-10，d-9），白消安（浙江海正药业股份有限公司，批准文号H33020770，规格2 mg）3.2 mg/kg/d×3 d（d-8～d-6），环磷酰胺（天津金世制药有限公司，批准文号H33020770，规 格50 mg×24片）1.8 mg/m2/d）×2 d（d-5，d-4），司莫司汀（浙江瑞新药业股份有限公司，批准文号H33020804，规格50 mg×5粒）250 mg/m2×1 d（d-3），抗胸腺细胞球蛋白（上海莱士血液制品股份有限公司，批准文号S10980060，规格20毫升×1瓶）2.5 mg/kg/d×4 d（d-5～d-2）。同胞供者移植的预处理方案为：羟基脲（山西远景康业制药有限公司，批准文号H14020411，规格0.5 g×100片）80 mg/kg/d×1 d（d-10），阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批准文号H20100595，规格0.5 g×支）2 g/m2/d×1 d（d-9），白消安（浙江海正药业股份有限公司，批准文号H33020770，规格2 mg）3.2 mg/kg/d×3 d（d-8～d-6），环磷酰胺（天津金世制药有限公司，批准文号H33020770，规格50 mg×24片）1.8 mg/m2/d）×2 d（d-5，d-4），司莫司汀（浙江瑞新药业股份有限公司，批准文号H33020804，规格50 mg×5粒）250 mg/m2×1 d（d-3）。D0接受新鲜外周血造血干细胞回输。GVHD预防方案为CsA+MMF+MTX，具体用药为：环孢素A（上海罗氏制药有限公司，批准文号H20031240，规格0.25 g×40粒）在d-9开始静脉使用，血药浓度控制在150～250 ng/mL；
d-9开始口服吗替麦考酚酯（成都天银制药有限公司，国药准字H20080819，规格0.25 g×40粒）250 mg，Q12 h，直至移植后+30天。所有患者在+1天接受一次剂量为15 mg/m2的氨甲喋呤（上海信谊药厂有限公司，批准文号H31020644，规格2.5 mg×16片）静注；
单倍体移植患者分别在+3 d，+5 d和+11 d，同胞移植患者分别在+3 d和+6 d给予氨甲喋呤10 mg/m2静注。同时单倍体移植患者在+6天起使用G-CSF（5 μg/kg/d）皮下注射直至粒系植入。在这个基础上，对研究组联合索拉菲尼（Bayer Schering Pharma AG，批准文号H20110599，规格200 mg×60片）进行治疗，给药方法为口服，每天给药2次，每次给药400 mg，每周连续用药5天，停药2天。
1.3 观察指标
对两组患儿在完成治疗后，对其进行为期两年的随访，观察其两年内的死亡率、带病生存率以及复发率。同时，统计研究组患儿的不良反应发生 情况[2]。
1.4 统计学分析
用SPSS 22.0统计学软件处理相关资料。计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验；
计量资料用（±s）表示，行t检验。以P＜0.05为差异存在统计学意义。
2.1 比较两组患儿两年内的死亡率
比较两组患儿两年内的死亡率无显著差异（P＞0.05），见表1。
表1 两组患儿两年内的死亡率比较[n（%）]
2.2 比较两组患儿两年内的带病生存率
比较两组患儿两年内的带病生存率，研究组低于参照组（P＜0.05），见表2。
表2 两组患儿两年内的带病生存率比较[n（%）]
2.3 比较两组患儿两年内的复发率
比较两组患儿两年内的复发率，研究组低于参照组（P＜0.05），见表3。
表3 两组患儿两年内的复发率比较[n（%）]
2.4 研究组患儿的不良反应发生情况
研究组患儿在接受治疗的过程中，2例患儿出现皮疹反应，1例患儿出现腹泻反应，考虑与索拉非尼相关。在对其采取对症治疗后均痊愈。其余患儿均未出现严重不良反应。
目前，针对白血病的治疗方案较多，主要包括造血干细胞移植以及化疗等。最为有效的治疗手段则属于造血干细胞移植，相比其他疗法，不仅治疗效果更为理想，还可以有效降低患儿出现复发的问题。尤其是随着现代医疗技术的进步，人类白细胞抗原配型技术也获得了极大的进步，从而使移植物抗宿主反应预处理方案获得了极大的优化。然而，急性髓系白血病则相比其他类型的白血病有着一定的差异，不仅危害性更大，患儿在接受造血干细胞移植后出现复发的概率也更高。在通过造血干细胞移植方案对急性髓系白血病患儿治疗后，极易由复发导致治疗失败。患儿一旦发生复发的问题，不仅会提高对患儿的治疗难度，还会极大的影响对患者的治疗效果，从而直接危及到患儿的生命，严重影响其生存质量。因此，在对患儿进行治疗后，如何有效预防复发，就是改善患儿预后效果的重点内容。有研究资料显示，FMS样酪氨酸激酶3突变，将会直接影响到患儿的预后效果。FMS样酪氨酸激酶3属于一种酪氨酸激酶，其也被称之为“人干细胞激酶-1”以及“胎干细胞-2”，超过30%的白血病患者都有可能会出现FMS样酪氨酸激酶3突变[4]。FMS样酪氨酸激酶3在正常骨髓中，负责调节造血干细胞的增殖分化，在急性髓系白血病患儿的机体中，FMS样酪氨酸激酶3将会经内部串联重复后，导致患儿的酪氨酸激酶结构瘀点突变，从而引发过度表达，致使患儿出现复发的问题。针对存在FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复情况的患儿，即使对其采取造血干细胞移植治疗，其在治疗短期内出现复发的概率较高，一旦出现复发的问题，将会极大的提高治疗难度，患儿的生存率以及生存质量都会受到极大的不良影响。
索拉菲尼是一种由德国拜耳公司所研发的新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物，该药物主要用于治疗需要保守治疗的肝癌转移以及肝癌患者，对晚期肾细胞癌也有很好的治疗效果，其能够对肿瘤血管以及肿瘤细胞均发挥理想的作用。该药物在2009年正式被我国引进，在癌症疾病的临床治疗中有着很好的效果。将该药物用于急性髓系白血病的治疗中，也可以取得理想的治疗效果。其可以对FMS样酪氨酸激酶3的白血病细胞产生刺激作用，这样就可以使其产生IL-15，这样就可以有效强化移植物的抗白血病效应，提高造血干细胞移植治疗的效果。同时，能够对丝/苏氨酸激酶活性起到很好的抑制作用，可以对异常信号的转导发挥强效的阻碍作用，这样就能够实现对白血病细胞增殖的有效控制[5]。还可以对促进白血病细胞的内源性凋亡，强化对白血病细胞的杀灭效果。并且，该药物主要是采用口服用药，可以根据患儿的病情控制情况，科学的调整用药量，保证用药的合理性与安全性，防止患儿出现严重的药物副反应。该药物主要存在一定的皮肤毒性，患儿出现的最为常见的不良反应就是皮疹，通常对患儿局部用药或者是调整用药量/停止用药。就可以有效控制，减轻其不适症状。其他不良反应则相对较为少见，单一用药的安全性较为理想，适合对患儿长期用药。将其对接受造血干细胞移植治疗的急性髓系白血病患儿进行应用，可以很好的避免其出现复发问题，强化对其病情的控制效果，从而有效延长患儿的生存时间[6]。本次研究结果也进行了佐证：比较两组患儿两年内的复发率，研究组低于参照组（P＜0.05）。这表示采用索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗，可以有效避免患儿出现复发问题；
比较两组患儿两年内的带病生存率，研究组低于参照组（P＜0.05）。这表示采用索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗，能够防止患儿发生带病生存的情况；
比较两组患儿两年内的死亡率无显著差异（P＞0.05）；
研究组患儿在接受治疗的过程中，2例患儿出现皮疹反应，1例患儿出现腹泻反应。在对其采取对症治疗后，均得到有效控制，不适症状彻底消失。其余患儿均未出现严重不良反应。这表示采用索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗，在安全性上有着很好的保证。需要注意的是，为了能够强化对患儿的治疗效果，需要对其监护人加强健康教育，尤其是讲解有关白血病的知识。有研究资料显示[7]，超过90%的患儿家长对白血病的了解相对较为片面，尤其是对患儿的早期发病表现缺乏正确了解，很容易会误认为其他疾病，没有第一时间带患儿就医，从而错过了对患儿的最佳治疗时间，这也是导致患儿死亡的主要原因。针对这种情况，就需要根据患儿监护人的文化层次，开展具有针对性的健康教育，使其能够充分了解到白血病的临床表现、护理方法以及相关并发症。特别是在患儿出院后，需要通过聊天软件以及电话随访等方式，与患儿家长勤加交流，普及有关白血病的知识，这样既可以提高他们对患儿的护理能力，还可以增强他们的治疗信心[8]。在对患儿使用索拉菲尼治疗的过程中，要特别强调按时用药的重要性，防止其出现不遵医嘱用药的问题。导致其未按医嘱用药的原因包括家庭困难、缺乏了解以及药物副反应等，针对上述原因，需要特别对患儿家长强调坚持的重要性，要能够g服一切困难，在对患儿进行造血干细胞移植治疗后，也不能够对疾病放松警惕，而是要坚持配合巩固治疗，尤其是在移植治疗后的第1年，是巩固治疗的关键时期[9]。所以，就需要尽可能的调动患儿家属的积极性，使他们能够积极配合。同时，还需要对患儿进行有效的教育，促使其能够积极配合。在患儿用药治疗的过程中，还需要保持正确的生活习惯，调节其生活环境。尤其是要保证其生活起居室的清洁和通风，控制室内的温湿度，防止患儿出现感冒以及感染的问题。督促患儿能够按时休息，避免出现熬夜行为。对家中尖锐的家具加装橡胶垫，室内铺设地毯，为患儿穿戴宽松、舒适的衣物，防止其出现意外磕碰问题。对患儿的提供的食物要营养丰富，既要激发患儿的食欲，还要满足其营养需求。多给予患儿食用新鲜的蔬菜水果，但是要做好清洁工作，强化对维生素的补充。特别要帮助患儿养成饭前便后洗手的习惯，防止其直接用手接触食物。并且，对患儿及其家属的心理状态也需要多加关注，尤其是大部分家长对“血癌”谈之色变，他们内心将会产生巨大的压力，很容易会出现负性情绪，还会出现对患儿过度溺爱的问题[10]。患儿也因为需要长期接受治疗，极易产生悲观、厌世的情绪，出现性格改变的情况。这就需要对患儿及其家长进行有效的心理干预，帮助他们掌握释放压力的方法，使其保持心理平衡，树立对治疗的信心。
综上所述，对儿童急性髓系白血病采用索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗的效果更为理想，可以有效延长其生存时间，改善其生存质量，避免其出现带病生存的问题。同时，索拉菲尼的用药安全性较为理想，并不会引发患儿出现严重的药物不良反应，适合对其长期治疗，防止患儿产生抵触情绪。
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