霍 苗，陈义磊，詹松华，谭文莉
(上海中医药大学附属曙光医院放射科，上海 201203)
慢性腰痛(chronic low back pain, CLBP)指病程大于3个月的腰、骶、臀部疼痛和(或)麻木，病因复杂，迁延不愈[1]。由于解剖、免疫、内分泌及心理等因素，男、女性之间CLBP发病率、疼痛敏感性、疼痛阈值及持续时间等均有所差异[2]。本研究应用静息态功能MRI(resting-state function MRI, rs-fMRI)低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)方法观察男性与女性CLBP患者脑功能活动的差异。
1.1 一般资料 前瞻性收集2021年1月—10月就诊于上海中医药大学附属曙光医院的CLBP患者(CLBP组)。纳入标准：①符合CLBP诊断标准[3]，病程>3个月；
②年龄25～65岁，右利手；
③视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)评分≥3分；
④中国缩减版Oswestry功能障碍指数(Chinese short form Oswestry disability index, C-SFODI)≥20%；
⑤无脊柱肿瘤、结核等病变；
⑥检查前1个月内未服用解热镇痛、安眠、激素等药物及接受相关物理治疗、推拿治疗；
⑦无MR检查禁忌证。另招募性别、年龄、受教育程度匹配的健康成人为健康对照(health control, HC)(HC组)，年龄25～65岁，右利手，无腰部疼痛病史。排除标准：①其他部位慢性疼痛病史；
②造血系统疾病等导致腰痛的疾病；
③头颅外伤或昏迷病史；
④妊娠期及哺乳期妇女；
⑤脑血管疾病或其他神经系统(神经退行性疾病、癫痫、头部损伤)或精神疾病史。本研究经医院伦理委员会批准(批准号：2020-914-123-01)，受试者均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法
1.2.1 图像采集 采用Siemens Skyra 3.0T超导型MR仪、20通道头颈联合线圈，于16∶00～22∶00行头部扫描。于头部两侧放置海绵垫，嘱受试者闭目并保持清醒。以磁化准备快速梯度回波序列采集矢状位3D结构相T1WI，TR 2 050 ms，TE 2.1 ms，矩阵256×256，层厚1 mm，层数160，扫描时间8 min 12 s；
以单次激发梯度回波-平面回波序列采集rs-fMRI，TR 3 000 ms，TE 40 ms，FA 90°，层厚4 mm，共采集230个时间点，扫描时间8 min 46 s。
1.2.2 图像分析 于Matlab R2013a平台以DPARSF V5.1软件分析图像。①数据预处理：剔除前10个时间点图像；
时间层矫正；
头动矫正，剔除平移≥2 mm、旋转≥2°数据；
空间标准化，将脑功能图像标准化至蒙特利尔神经研究所(Montreal neurological institute, MNI)标准模板；
以半高全宽为6 mm高斯核行平滑处理；
去除线性偏移及噪声协变量的影响；
②计算ALFF值，以带通滤波频率0.01～0.08 Hz行滤波处理。最后对全脑体素进行标准化。
1.3 统计学分析 采用SPM12软件行2×2析因设计方差分析，观察CLBP组内不同性别及组间受试者脑区ALFF值的差异，以高斯随机场理论(Gaussian random field theory, GRF)方法行多重比较校正(体素水平P<0.001和团块水平P<0.05)；
以SPSS 25.0统计软件分析存在差异脑区的ALFF值。以±s表示符合正态分布的计量资料，采用t检验比较ALFF值的差异。以Pearson相关分析观察不同性别CLBP患者存在差异脑区ALFF值与VAS评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入57例CLBP患者及57名健康人。CLBP组男24例、女33例，年龄25～65岁、平均(42.6±7.3)岁，包括30例腰椎间盘突出、10例小关节肥大、10腰椎管狭窄、5例为脊柱侧弯及骶髂关节炎、强直性脊柱炎各1例。HC组男24名、女33名，年龄25～65岁，平均(44.2±5.1)岁。
CLBP组男、女性年龄、VAS评分及病程差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1；
HC组男、女性年龄分别为(38.0±10.2)岁、(39.3±8.8)岁，差异无统计学意义(t=0.42，P=0.80)。
表1 男、女性CLBP患者一般资料比较
表2 不同性别受试者ALFF值存在明显差异的脑区(n=114)
表3 CLBP组男、女性之间存在差异脑区的ALFF值比较(±s)
表3 CLBP组男、女性之间存在差异脑区的ALFF值比较(±s)
性别右侧三角部IFG右侧MFG左侧SFG右侧内侧额上回左侧内侧额上回男(n=24)0.35±0.050.42±0.070.58±0.150.71±0.090.69±0.05女(n=33)0.26±0.070.28±0.060.43±0.040.62±0.070.62±0.07t值2.383.112.632.252.14P值0.040.010.020.030.04
表4 HC组男、女性之间存在差异脑区的ALFF值比较(±s)
表4 HC组男、女性之间存在差异脑区的ALFF值比较(±s)
性别右侧三角部IFG右侧MFG左侧SFG右侧内侧额上回左侧内侧额上回男(n=24)0.31±0.010.38±0.040.50±0.100.68±0.090.68±0.05女(n=33)0.26±0.050.33±0.060.46±0.060.65±0.050.65±0.06t值1.781.420.710.731.36P值0.110.190.490.470.19
2.1 CLBP组内不同性别及组间脑区ALFF值比较 性别主效应显示，男、女性受试者ALFF值差异有统计学意义的脑区包括右侧三角部额下回(inferior frontal gyrus, IFG)、右侧额中回(middle frontal gyrus, MFG)、左侧额上回(superior frontal gyrus, SFG)、双侧内侧额上回(表2、图1)。上述脑区ALFF值在CLBP组男性高于女性(P均<0.05)，而在HC组男、女性间差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3、4。
疾病状态主效应显示，组间ALFF值差异有统计学意义的脑区包括双侧小脑7b区、8区和9区(表5、图2)。CLBP组女性上述脑区的ALFF值高于HC组女性(P均<0.05)，而男性组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。
表6 男、女性组间差异有统计学意义脑区的ALFF值比较(±s)
表6 男、女性组间差异有统计学意义脑区的ALFF值比较(±s)
性别左侧小脑7b区右侧小脑7b区左侧小脑8区右侧小脑8区左侧小脑9区右侧小脑9区男CLBP组(n=24)0.67±0.070.70±0.070.59±0.110.62±0.120.31±0.060.27±0.05HC组(n=24)0.60±0.090.63±0.080.53±0.040.55±0.070.26±0.060.25±0.03t值1.641.971.781.321.170.84P值0.110.070.090.200.260.42女CLBP组(n=33)0.66±0.060.69±0.070.64±0.120.60±0.080.39±0.090.41±0.12HC组(n=33)0.59±0.080.60±0.090.54±0.050.53±0.050.28±0.030.28±0.07t值2.292.232.262.272.802.26P值0.030.030.030.030.020.04
表5 组间ALFF值差异有统计学意义的脑区
性别与疾病状态之间无明显交互作用(F=55.76，P>0.05)。
2.2 相关性分析 分别对CLBP组存在性别差异脑区，包括右侧三角部IFG、右侧MFG、左侧SFG、双侧内侧额上回的ALFF值与VAS评分进行相关性分析，结果显示女性CLBP患者右侧MFG的ALFF值与VAS评分呈负相关(r=-0.425，P=0.014，图3)，女性CLBP患者其余脑区及男性CLBP患者各脑区ALFF值与VAS评分均无明显相关(P均>0.05)。
ALFF是rs-fMRI探索CLBP患者脑功能异常活动的常用指标之一。神经功能及结构损伤可能是CLBP出现临床症状的重要原因[4]。既往研究[5]较少关注不同性别CLBP患者脑功能活动的差异。WANG等[6]研究大鼠疼痛模型，发现雌性大鼠受疼痛刺激时岛状皮层功能连接显著下降，而雄性大鼠下降不明显。KIM等[7]发现，健康女性受到热痛刺激后，其显著网络、默认网络的功能连接更强。本研究结果显示，男性CLBP患者右侧三角部IFG、右侧MFG、左侧SFG及双侧内侧额上回的ALFF值均较女性患者显著升高，为理解不同性别脑功能活动的差异提供了新思路。
SFG是参与高级认知功能的核心脑区，在疼痛感知、行为监督及决策中起关键作用。CLBP患者右侧SFG的ALFF值减低[8]。局部一致性(regional homogeneity, ReHo)研究结果表明，男性CLBP患者左侧SFG的ReHo值显著高于女性[9]。本研究同样发现，相比女性CLBP，男性患者左侧SFG固有自发活动增强，可能与男性长期处于对疼痛感知高度警惕的状态，或男性对疼痛的监督及应对更为积极有关，提示针对左侧SFG进行治疗可改善男性CLBP患者疼痛水平。
IFG与视觉传入密切相关，而视觉与痛觉信息的输入具有协同性，表现为含疼痛信息的视觉刺激可增加痛感，故分散注意力可辅助治疗慢性疼痛[10]。SHEN等[11]发现，疼痛条件下，IFG与视觉系统的连接性增强，可能长期疼痛刺激导致大脑神经发生了可塑性变化。本组男性CLBP患者右侧三角部IFG的ALFF值较女性升高，推测与其IFG与视觉网络连接增强有关，提示通过IFG增强转移疼痛注意力或可减轻男性患者疼痛感。
MFG属于大脑默认网络区域之一，在静息状态时活跃，在执行任务时被抑制[12]。本组女性CLBP患者右侧MFG的ALFF值明显低于男性，推测与女性患者长期处于腰痛状态使MFG神经元活动受到抑制，或女性患者易伴困倦、疲乏及睡眠障碍等症状有关。负性思维与经过个体“加工”的疼痛感知更易导致“疼痛灾难化”，体现在女性过度关注疼痛，使负性情绪与慢性疼痛之间形成恶性循环，这可能是女性感知疼痛敏感性及强度均更高的潜在机制[13]。本组女性CLBP患者右侧MFG的ALFF值与VAS评分呈负相关，表明随疼痛强度增加，其疼痛调节能力下降。既往研究[14]认为CLBP患者前额叶脑功能活动减少与McGill疼痛问卷分数呈负相关，本研究结果与之相符，推测MFG的ALFF值可作为预测女性CLBP患者疼痛强度的神经标志物。
MFG和SFG均属背外侧前额叶皮层，介导认知、情感及疼痛的感觉处理。本组女性CLBP患者右侧MFG和左侧SFG的ALFF值均较男性降低，可能与女性疼痛抑制系统功能障碍有关。ARCHIBALD等[15]发现健康女性接受疼痛刺激时前扣带回谷氨酸水平较男性升高，推测结构、代谢异常可能是女性CLBP发病率高的原因之一。
本研究中女性CLBP患者小脑多个脑区ALFF值较HC组显著升高，可能是持续疼痛刺激通过反馈调节使小脑协调、平衡功能得到补偿和恢复[16]，也与女性较易产生焦虑、悲伤、恐惧等情绪并增强痛感有关[17]。SANTOS等[18]研究表明，女性小脑对腰盆部肌肉运动控制能力不足，导致腰背部肌群耐力、力量及柔韧性下降，诱发女性腰痛。本研究发现男性ALFF值组间差异无统计学意义，可能与男性CLBP患者疼痛耐受性强、敏感性低有关。
综上，不同性别CLBP患者额叶及小脑局部脑区脑功能活动存在差异。但本研究样本量小，未对CLBP病因及类型进行分组观察，且仅观察了VAS评分，缺乏功能障碍指数量表等其他生活质量评价指标，有待后续进一步完善。
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