梁 乐，鱼丽萍，张 迪，何青青，林睿娟，惠娇娇，朱 琳*
胰岛素自身免疫综合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是导致空腹或餐后低血糖的罕见病因，其特征是未接触外源性胰岛素或胰岛素促泌剂的患者体内出现高滴度胰岛素自身抗体而引发高胰岛素血症性低血糖[1]。日本学者平田等报道的第一例IAS是一位47岁的日本男性患者，故也称为平田病(Hirata disease)[2]。亚洲人群中IAS的发病率高于高加索人群，在日本，IAS是继胰岛素瘤和胰腺外肿瘤之后引发低血糖症状的第三大原因。遗传、环境因素以及含巯基药物的使用是引起IAS的已知原因[3]。甲巯咪唑(Methimazole，MMI)是治疗Graves病及其他甲状腺功能亢进症的首选药物，MMI引起的IAS的发病率也逐年上升，咸阳市第一人民医院临床药师在参与内分泌病区查房期间发现一例使用甲巯咪唑导致IAS的病例，为了解MMI致IAS的临床特点，我们收集国内外MMI致IAS的病例进行汇总分析。
1.1 资料来源 以“甲巯咪唑”“胰岛素自身免疫综合征”“他巴唑”为中文检索词，以“insulin autoimmune syndrome”或“IAS”和“methimazole”或“MMI”为英文检索词，检索PubMed、Web of Science、Embase、维普、中国知网和万方数据库(截至2021年1月)，收集MMI相关IAS的病例报告类文献，再加上咸阳市第一人民医院收治的1例病例进行病例分析。文献纳入标准：①IAS发生在使用MMI之后，未使用外源性胰岛素或胰岛素促泌剂，且作者判定IAS与MMI相关；
②临床资料完整；
③文献语种限定为英文或中文。排除标准：①重复报道及未公开发表的病例；
②文献类型非病例报告。
1.2 方法 由2名中级以上职称的临床药师独立进行文献筛选和资料提取，交叉核对后选定纳入分析的文献，详细阅读文献并按照纳排标准提取文献相关数据，遇到分歧时共同讨论解决。提取患者如下信息：文献第一作者、患者一般情况(国籍、性别、年龄、原发疾病、合并用药情况、甲状腺功能亢进病程、MMI过敏史等)、MMI日剂量和用药至诊断IAS的时间、低血糖发生时的表现、糖化血红蛋白、胰岛素/C肽摩尔比、IAS相关抗体表达、基因分型、干预措施、胰岛素自身抗体消失时间等。对所获得的数据进行描述性统计分析。
2.1 文献收集及患者基本信息 共收集到相关病例报告类文献56篇，其中中文文献45篇，英文文献11篇；
报道患者63例，加上咸阳市第一人民医院内分泌科收治的1例病例，共64例病例纳入分析。其中中国59例，韩国3例[4-5]，非洲裔美国人2例[6-7]。男性13例(20.31%)，女性51例(79.69%)，其中1人为孕妇。年龄15～76岁，其中<18岁3例，≥60岁3例。病例报告中95.31%为Graves甲亢，其中2例患者同时合并自身免疫性疾病，如白癜风或强制性脊柱炎。详见表1。
表1 64例患者基本情况汇总
2.2 MMI用药情况及发生低血糖特点 31例患者服用MMI日剂量为20～40 mg。9例患者既往使用MMI时出现全身瘙痒伴皮疹的不良反应；
19例患者存在合并用药情况，合并用药为1～4种，其中12例合并使用普萘洛尔，1例合并使用还原型谷胱甘肽，1例合并使用非洛地平片。
61例患者中服用MMI至发生IAS发生的时间为4天～8个月，≤2周者为29例；
42.62%的患者表现为交感神经兴奋症状，如出汗、心悸、焦虑、手抖、头晕及饥饿感，57.28%的患者表现为中枢神经系统症状，如神志不清、认知障碍、抽搐和昏迷[8]。51.26%的患者发生低血糖的时间无规律，23.08%的患者低血糖的发生时间为夜间或清晨。具体汇总结果见表2。
表2 MMI用药情况及发生低血糖临床特征
2.3 实验室检查 如表3所示，57例患者发生低血糖时血糖≤2.8 mmol/L；
28例患者低血糖发生时血清胰岛素水平≥1 000 mIU/L；
7例患者血清C肽浓度<5.00 ng/ml，8例患者血清C肽浓度≥20 ng/ml；
口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)显示22例患者为空腹低血糖，12例患者为糖尿病曲线，5例患者为3～5 h低血糖。如表4所示，61例患者中仅有1例患者胰岛素自身抗体为阴性，其余均为阳性。1例患者胰岛细胞抗体为阴性；
4例患者谷氨酸脱羧酶抗体为阳性。23例患者糖化血红蛋白均<6.5%。10例患者进行基因检测，5例基因型为HLA-DRB1*0406。
表3 IAS患者实验室检查结果
表4 MMI致IAS相关抗体表达
2.4 影像学检查 46例患者同时行腹部或胰腺计算机断层扫描检查(CT)，12例患者进行腹部或胰腺B超，8例患者行胰腺磁共振检查(MRI)，62例患者影像学检查未见明显异常，1例患者CT检查提示胰尾有囊肿，1例患者CT检查提示胰尾不规则增粗。
2.5 治疗及预后 64例患者中仅有1例患者未停用MMI而给予糖皮质激素类药物，3个月后患者胰岛素自身抗体滴度降至14 U/ml(正常范围<5 U/ml)；
16例患者仅仅通过停用MMI即可改善低血糖症状，IAA下降或恢复正常的时间为(4.53±2.37)个月；
32例患者停药同时给予糖皮质激素对症治疗，IAA下降或恢复正常的时间为(3.86±2.83)个月。42例患者病例报告中提及后续甲状腺功能亢进治疗方案，有23例患者治疗方案调整为丙硫氧嘧啶，其中2例患者后续调整为131I治疗，18例患者停用MMI后直接改为131I治疗，2例患者行甲状腺切除术。
IAS于1970年由Hirata首次报道，1983年发现IAS的发生与接触含巯基的药物有关。20世纪90年代，对IAS发病机制进行了大量研究，如1992年描述了与特异性免疫原性决定因素有关，1995年确定IAS为VII型超敏反应的一种形式。IAS可发生在合并自身免疫系统疾病的患者中，其诱因有病毒感染(如麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒等)[9]、使用含巯基的药物(如MMI、α-硫辛酸、还原型谷胱甘肽、卡托普利等)或有些药物本身无巯基但其代谢产物含有巯基(如泮托拉唑、氯吡格雷)。发生低血糖的机制可能为含巯基或代谢产物含巯基的药物破坏了内源性胰岛素的二硫键，使其具有免疫原性，从而诱导胰岛素自身抗体(Insulin autoantibodies，IAA)产生，当进餐或口服葡萄糖后，血中葡萄糖浓度升高可持续刺激胰岛素分泌，由于IAA具有高结合力，可结合胰岛素形成抗原-抗体复合物，使内源性胰岛素无法发挥作用[10]。餐后血糖升高可持续刺激胰腺B细胞产生胰岛素，同时IAA具有低亲和力的特点，又可导致已结合的胰岛素进一步释放，使游离胰岛素水平升高，故呈现高胰岛素血症性低血糖。
本研究表明，MMI导致的IAS中女性患者多于男性患者，其中患有Graves甲亢的患者高达95.31%。本研究显示，93.75%的患者发生低血糖时血糖水平低于2.80 mmol/L，最低血糖为0.70 mmol/L；
非糖尿病患者出现低血糖症状应推荐IAA作为检测指标之一，结果显示，98.36%的患者IAA为阳性，1例患者IAA为阴性，可能的原因为IAA最常见的是IgG抗体，但也有其他免疫球蛋白分型如IgA、IgM，而商业试剂盒仅对IgG特异性检测，若患者存在IgA或IgM抗体，则可能导致IAA检测结果呈阴性[11]；
OGTT结果显示，在IAS患者未呈现明显特征，该研究结果与SUN等[12]的研究相似，仅可以确定血糖升高时葡萄糖、胰岛素和C肽的波动趋势。本研究表明，51.28%的患者低血糖发生的时间无规律，可发生在餐前、餐后，轻度高血糖通常在餐后早期发生，个别患者可表现出交替的低血糖和高血糖。本研究中3例IAS患者胰岛素与C肽的摩尔比<1，在正常生理状态下胰腺B细胞以等摩尔比例分泌胰岛素和C肽，这两种分子的半衰期不同，胰岛素为5～10 min，C肽为30～35 min，因此正常生理状态下胰岛素与C肽的摩尔比应<1[13]，IAS患者中由于IAA与胰岛素结合导致胰岛素半衰期延长，其浓度显著升高，理论上可使胰岛素与C肽摩尔比>1，因此胰岛素与C肽摩尔比相对较高时提示IAS，但当胰岛素与C肽摩尔比<1时，也不应排除IAS的诊断，分析原因可能为：①严重低血糖时导致大量C肽释放，甚至超过了胰岛素和抗体结合的量；
②IAA与胰岛素结合的能力不同所致。
在日本人群中观察到IAS与人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)-DR4之间存在强烈的相关性，进一步发现患者IAS易感性与携带HLA-DR4*0406密切相关，而这个基因型在高加索人群中很少见。本研究中5例患者携带的基因型为HLA-DRB1*0406，其余5例患者存在HLA-DR4、HLA-DRB1*0406/0501、HLA-DRB1*0406/0901、HLA-DRB1*0405/0407的等位基因，未再进行精确分型。研究表明，携带HLA-DRB1*0406的Graves甲亢患者服用MMI后易发生IAS，可能机制为HLA-DRB1*0406编码丝氨酸，暴露于MMI等还原性物质时，胰岛素A链特定片段与其多肽结合位点具有高亲和性，从而刺激T细胞系增殖致IAA生成增多[14]。
本研究结果显示，16例患者仅通过停药就可使IAA滴度下降或正常；
部分患者停用MMI后给予饮食调整，如低碳水化合物饮食、少量多餐[15]，目的旨在减少餐后早期高血糖状态以及由此引起的胰岛素分泌增多，可防止低血糖发作。有研究表明，给予α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可预防餐后高血糖，减少IAS患者血糖的波动。本研究中32例患者给予糖皮质激素治疗，鉴于IAS具有自身免疫性，严重病例可给予糖皮质激素[16]、其他治疗方法如免疫抑制剂或血浆置换[17]，本研究中无患者使用这两种治疗方法。
综上所述，自身免疫性低血糖比较罕见，当患者具有遗传易感性并服用MMI出现低血糖症状时，应考虑IAS的可能性，尽早行胰岛素自身抗体检测可减少影像学等医疗费用支出以及不必要的手术操作。
猜你喜欢 低血糖抗体胰岛素 免疫性因素对常见血型意外抗体产生的影响探讨中国临床新医学(2022年8期)2022-09-08您对低血糖的这些看法 原来都是错的保健与生活(2022年9期)2022-05-06输血前不规则抗体筛查的临床意义探讨健康之家(2021年2期)2021-07-01胰岛素种类那么多，别再傻傻分不清家庭医药(2019年9期)2019-09-23全国唯一人源化抗体小鼠 进入药物开发应用阶段祝您健康(2018年12期)2018-11-27胰岛素拆封前后保存有别家庭科学·新健康(2018年8期)2018-10-30胰岛素笔有哪些优缺点？人生与伴侣·共同关注(2018年5期)2018-08-15一种用于抗体快速分离的嗜硫纳米粒子的制备及表征分析化学(2018年12期)2018-01-22糖友，当心低血糖突袭家庭医药·快乐养生(2017年5期)2017-05-18糖尿病患者当心酒后低血糖妇女之友(2016年11期)2017-01-20