郝道剑 李哲 董安琴 刘骞豪
郑州大学第五附属医院康复医学科 河南省郑州市 450052
昏迷是脑干上行网状激活系统的冲动不能维持大脑皮层的觉醒状态［1］和/或脑高级神经活动受抑制而导致患者对刺激无反应、不能被唤醒去认识周围环境的最严重的意识障碍。昏迷的原因常见于严重脑卒中、重型颅脑损伤、缺血缺氧性脑病及代谢性脑病等，通常是皮质或皮质下的弥漫性损伤，包括皮质下网状结构（位于延髓、脑桥、中脑和丘脑）以及上行激活系统的病损［2］，昏迷状态如果持续几周，就有可能转变为植物状态或最小意识状态，而持续性的重症昏迷患者给家庭和社会带来巨大的负担。对于重症昏迷患者的评估，临床中常用的是格拉斯哥昏迷评分法（Glasgow coma scale, GCS），其评分对于重症昏迷患者预后的判断特异性较高，尤其常见于重症颅脑损伤患者，GCS得分越高，后期觉醒的可能性越大，有研究表明GCS<5与严重不良预后相关［3］，但评估结果受失语、插管及机械通气的影响［4］，假阳性的风险也较高。MRI等影像学检查对病灶可进行定位诊断，但对重症昏迷患者功能的预后评估存在一定的局限性。由于意识水平的模糊性和不确定性的存在，如何对重症昏迷患者预后进行准确客观的评估，已成为临床各医学专科极为关注的问题。
随着神经电生理技术的快速发展，其能为判断重症昏迷患者脑功能的预后提供更客观的标准和依据［5］。神经电生理对重症昏迷患者的评估包括诱发电位和脑电图，诱发电位包括事件相关电位、失匹配负波、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位、瞬目反射（blink reflfle ）等。
事件相关电位（event-related potential, ERP）技术是一种特殊的脑诱发电位，是对大脑高级心理活动作出的客观评价，具有高时间分辨率的特点，是评估认知功能最常用的工具之一。在揭示认知的时间过程方面极具优势，能锁时性反映认知功能活动的窗口，是大脑对外界事物信息的认知加工过程。它是通过对特定事件（例如听觉刺激）的脑电图活动进行平均量化，产生与该特定事件的处理相关联的波形，以极性和近似潜伏期命名即N100、P200、P300及N400。它反映了认知过程中大脑的神经电生理变化，而P300也被称为认知电位。广义上ERP包括P300、MMN、伴随负反应（CNV）及感觉门控（P50）等。
研究显示，颅脑损伤后的患者，若通过刺激诱发出ERP，就可以预测后续阶段意识恢复的可能，特别是N100，提示感觉传入的存在。无论是昏迷状态还是觉醒状态，都可以激发出显著的N100，其振幅和分布没有显著差异［1］。大多数学者认为N100起源于上颞回的听觉皮层，这与感觉过程初始阶段的信息提取过程或初级听觉皮层以外的信息处理二次分布有关［6］。海马、背外侧前额叶皮层和丘脑也可能参与这一过程，同时在没有任务需求的情况下，均可以诱发出N100［7］。对重症昏迷患者，N100的出现则提示其初级听觉皮层功能的存在，而N100消失是无意识的标志［8］。Luauté等［9］对重症昏迷患者进行长期随访研究，结果提示早期存在N100的患者，觉醒的机率较大。Mazzini等［10］研究提示在严重的外伤性脑损伤患者中，N100潜伏期正常的患者预后良好；
外伤性脑损伤后一年，预后不良的患者表现出N100潜伏期延长和振幅减低，结果显示N100潜伏期与功能恢复有显著关系。
P200起源于次级听觉皮层并反映丘脑皮层通路中神经活动同步性，参与皮质-丘脑通路的完整性［11］。它是一种有助于知觉改善的预警机制，或者称之为一种调节有意识知觉阈值的指数，反映了注意力的分配、知觉学习甚至记忆的主要过程。P200既可以反映特定特征的外源性过程，也可以反映刺激的内源性预警过程，这两个过程都涉及昏迷恢复的早期阶段。昏迷中P200的最大振幅在右顶叶区域最高，并且在觉醒后，它转移到左额中线区域。P200头皮分布的变化可能表明从昏迷转变为觉醒的过程，表明P200在维持觉醒中起着重要作用［12］。但目前对P200成分的神经基础尚不清楚，缺乏对其皮层发生器的明确识别，对听觉P200功能意义的理解相对粗浅。
P300是一种内源性电位，起源包括边缘系统，尤其是海马部分、额部及顶颞枕交界区的皮质联合区，同时前脑基底部的Meynert核及蓝斑核等皮下核团也参与调控［13］。P300的早成份为P3a，是信号进入初级皮层的非主动注意反应，为较早阶段的信息加工，与定向反应有关，主要分布于额叶［14］；
P300的晚成份P3b反应的是主动意识参与下的控制加工过程，相对分布于顶叶，是目前应用最广泛的认知电位，二者均与受试者的反应和意识有关，与刺激的物理属性无关。它可能反映了认知信息加工过程（例如记忆、注意力、执行功能）［13］。P300成份也被报道为觉醒的可靠预测因子［15］，特别是使用“新”刺激（与正在进行的刺激序列如狗叫声或电话铃声完全无关）和受试者自己的名字已被证明增加了记录昏迷患者反应的机会。与MMN相比，P300显示出较大的特异性（84.6%）和灵敏度（P300为70.8%，MMN为41.6%）［16］。认知过程和唤醒水平的相互作用决定了P300的潜伏期和振幅。P300潜伏期可能是大脑信息处理速度和效率的指标［13］。
N400也是ERP中的一个内源性成分，反映了大脑对言语的认知加工过程。有研究表明，当受试者处于非注意状态下时仍可记录到N400，表明该成份在一定程度上反映了大脑的自动化加工过程［17］，在昏迷患者中也有报道，特别是在那些颞叶皮层完整的患者中也能记录到N400，可能与意识恢复相关［18］。有研究发现N400的产生需要多个脑区同步激活和语言网络的完整性，与患者远期预后存在显著相关性，而N400的缺失与在临床随访中诊断为失语症的存在显著相关［19］。
失匹配负波（mismatch negativity, MMN）起源于颞叶初级听觉皮质和额叶次级听觉皮质，是一个大脑前额及中央分布的负波成分，反映了一种听觉早期的差异自动检测机制的激活［20］，其发生多倾向于记忆痕迹学说：高概率事件不断重复，在脑内留下记忆痕迹，新奇刺激自动与之比较，因不匹配而产生的反应。其本质是一种差异波，证实了人脑信息自动加工的存在。MMN是对异常的自动反应，强调保留的自动感觉记忆过程，通常被称为前注意认知过程，揭示了对新奇事物的自动和无意识检测。MMN在健康的成年人中出现率100%［21］。MMN的存在与昏迷觉醒有很高的相关性，是一个公认的昏迷患者觉醒的预测因子，适合几乎所有的昏迷患者，当记录到MMN时，强烈提示患者有苏醒的可能［22］。MMN对意识的判断和评估尤为重要，而且MMN在深度镇静的危重患者身上同样能观察到，并有助于预测随后的觉醒［23］，尤其是在缺氧性昏迷患者中价值最高。Morlet等［16］对昏迷患者的临床研究表明，MMN成分的存在与昏迷觉醒有很好的相关性，未觉醒的患者90%以上没有显示MMN（即高特异性），90%以上被检测到MMN的患者恢复意识（即高阳性预测值）。由于MMN与N100 在进行检测时不需要患者主动注意，而且其反映的并非是某条传导通路的功能，而是相关大脑皮质功能整合后的结果，因此适用于对昏迷患者进行预后评估，其检测结果的特异度高达100%，敏感度也显著优于其他检测手段［24］。Azabou等［23］对深度镇静的重症昏迷患者观察提示MMN的保存预示着患者的觉醒。Fischer等［25］研究分析昏迷患者，当MMN和N100出现时，一年后没有患者出现最小意识状态或植物状态；
当MMN出现时，没有一个患者发展成永久性植物人状态，表明存在MMN的昏迷患者发展成永久性植物人状态的风险很小，同时还表明N100、MMN和P300成份的存在是觉醒的显著预测因子，而且MMN和P300对昏迷患者评估明显优于N100。对于MMN的振幅，在脑损伤患者和无脑损伤患者之间无差异［23］，但在临床中易受镇静剂的影响，因其降低神经复杂性并破坏脑网络连接，导致脑电图信号功率和ERP成分的急剧下降，同时重症昏迷患者器官衰竭的严重程度也会影响MMN的波幅［26］。
脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potentials, BAEP）是耳蜗和脑干听觉通路产生的皮层下反应。每只耳朵分别给予适度响亮的短声刺激。从顶点（Cz）或前头皮（Fz）参考，耳垂或乳突记录，波形通常在刺激后10 ms内出现。测量第一波为听神经，第三波为上橄榄核（脑桥），第五波为下丘（中脑、小脑幕）的潜伏期和振幅［27］。BAEP 在人体中波动相当恒定，具有良好的可重复性，并且不易受到睡眠、意识状态、麻醉镇静药物等干扰，因此常被用来进行昏迷预后评估［16］，特别是存在损伤累及脑干的昏迷患者。由于BAEP描记的电位波与特定的脑组织解剖结构密切相关，所以能用于评价中枢神经系统的功能状态。BAEP重度异常提示脑干功能严重损伤，预后不良。特别是波V是脑干功能的有力指标。如果任何原发性或继发性幕上疾病恶化并损害脑干功能，源自下丘的波V将首先改变。Xu等［28］发现在最小意识状态（minimally conscious state）患者中，用BAEP评估丘脑和脑干损伤，与不良预后密切相关。在缺血缺氧性脑损伤患者中，可能由于严重和广泛的脑损伤很容易累及脑干，所以BAEP优于体感诱发电位。Zhang等［29］研究缺血缺氧后脑损伤和缺血性卒中患者，BAEP双侧V波缺失的预测值较高。有研究显示急性中风发作后4～7 d评估的预测时间被认为比1～3 d评估能更准确地反映脑功能［30］。BAEP和体感诱发电位对脑功能的预测准确性比一般传导系统更高。在对重症昏迷患者的评估中BAEP正常或轻度异常不一定与脑功能损伤平行，因为严重的大脑半球病变不是一定波及脑干，而脑干病变也不是一定波及听觉传导通路。BAEP对病情严重、预后不良的患者预测准确率较高，但对病情较轻、预后较好的患者预测准确率较低。所以，用BAEP预测昏迷预后时应该考虑到病变部位的因素，且最好能结合其他检测手段进行评估。
体感诱发电位（somatosensory evoked potentials,SEP）提供了一个“大脑皮层对外来刺激反应的客观测试——对外部世界反应的测量和意识的必要条件”。SEP以生物电形式在一定程度上反映了大脑血流量及神经细胞代谢障碍的程度，可以作为大脑半球脑功能损伤程度的评价指标。上肢SEP是腕部正中神经刺激的，在对侧感觉皮层记录到的电位。该信号通过脊神经节，沿脊髓后索通路达后索核（薄束核和楔束核），交叉成为对侧内侧丘系，在丘脑腹后外侧核中的突触之前上升到延髓、脑桥和中脑，最后止于丘脑腹后外侧核，经过内囊、放射冠传递到中央后回，及到达意识中枢［31］。SEP提供了关于神经元传导效率、外周神经完整性和包括脊髓和体感皮层在内的中枢神经系统通路完整性的诊断信息，主要监测N20，它是在腕部刺激正中神经，在头皮记录到的躯体感觉皮质最早出现的电活动。大脑皮层广泛性损害，导致大量的神经元和/或轴索受损，双侧皮层SEP缺失可被视为缺氧性脑损伤预后不良的预测因素［32］。Estraneo等［33］研究了 43例由于缺氧因素导致的意识障碍患者，进行了长达2年的随访研究，结果显示N20的出现与患者意识恢复呈正相关，N20成份的出现预示患者意识状态最终将有所恢复。受伤后早期上肢SEP检查最能反应脑功能水平，能对预后做出最佳的判断。N20产生于皮质-皮质下区，当大量神经元和/或轴受损后，N20将完全消失。在以前的研究中，双侧N20损失严重通常意味着所有成年患者预后不良（特异性93.3%，敏感性59.3%）［34］。一项对心脏骤停后缺氧昏迷75例患者的研究显示，13例N20缺失的患者中没有一例能够醒来，而只有42%的患者保留了N20预后良好［35］。而对于外伤性脑损伤的患者，双侧N20缺失并不总是与不良结果相关联，高达50%的外伤性脑损伤患者最初双侧SEP缺失，随着康复训练的进行显示大脑皮层电位单侧或者双侧再次出现［36］。最近的一项研究表明，当SEP反应出现时，43.3%结果良好，而当SEP反应一侧缺失时，只有26.3%属于良好结果组，当SEP反应两侧缺失时，只有12.5%属于良好结果组［32］。与N20相比，中潜伏期SEP N60似乎是一种更敏感的皮质功能测量方法，是重度脑功能障碍患者预后良好的预测因素。Zhang等［29］研究112例严重的缺血性脑损伤患者，双侧正常N60的特异性为97.5%，优于N20及BAEP。
脑电图（electroencephalography, EEG）通过表面电极记录大脑皮层脑细胞群的自发性、节律性电活动来反映脑功能状态。昏迷患者的脑电活动与其昏迷程度密切相关，故而可通过脑电图评估昏迷程度，作为一种客观评价脑损伤程度的技术应用于临床，也广泛应用于各种意识障碍的预后研究［37］。重症脑血管病患者受脑组织缺血缺氧的影响，脑细胞受损，大脑皮质神经细胞轴突后电位也会随之发生变化。健康人EEG主要表现为α、β节律和少量慢波，而缺血性脑卒中患者出现异常缓慢的EEG活动，以及快速EEG活动的衰减，特别是在α频率范围内［38］，而广泛性慢波EEG活动，受累半球的α和β活动减弱或丧失，则表明存在中度至重度半球缺血性病变，不良结局的风险增加，对侧活动缓慢表明对侧半球受累，预后较差［39］。意识障碍患者的EEG大多数是以弥漫性θ与δ活动为主要表现。有研究表明对刺激后EEG有反应的意识障碍患者生存率为90.0%, 而刺激后EEG无反应性的意识障碍患者生存率仅为28.6%［40］。临床上昏迷患者的EEG类型大多以广泛性慢波、α昏迷、β昏迷、睡眠纺锤波、平坦波、三相波、爆发－抑制等为主要表现，患者若出现上述图形中的癫痫样活动、癫痫持续状态、电静息、低电压、爆发－抑制等图形往往提示预后不佳［41］。一项对93例缺氧性脑损伤患者的研究显示，疾病发作后4周接受神经康复治疗，30%的患者入院时处于昏迷状态，其中只有20%恢复意识。经过3～4个月的住院康复治疗后，75%的患者预后不良，Barthel指数测量值<50。与治疗结果不佳的受试者相比，预后较好的患者EEG出现α节律，而较少出现θ节律或δ节律［42］。当患者有δ或θ活动时，Barthel指数的改善可能较小［32］。脑电图振幅和δ频率的降低与3个月后更差的预后结果相关，而出现以α频率为背景的脑电图预后较好［43］。
视频脑电图（video electroencephalogram, VEEG）弥补了常规EEG的短时程记录的不足，在很大程度上反映出皮层神经元的功能状态，持续的脑电图监测有助于对患者脑功能及预后的评估，根据最近发表的神经重症监护合作研究的建议，在患者接受神经危重症护理时，进行了连续EEG和多模式监测［44］。最新的一项对149例重症昏迷患者EEG分析研究显示，脑电图缺失对预后不良预测的特异性为82%，敏感性为73%。对于预后良好预测的特异性为73%，敏感性为82%。当脑电图记录被添加到多模态模型中时，对不良预后预测的特异性从98%增加到99%。对于良好预后预测的特异性从70%增加到89%［45］。值得注意的是，虽然EEG对脑的病理生理变化异常敏感, 特别对大脑皮质病变的评估有明确价值, 但易受麻醉、镇静催眠药物影响［46］。所以在临床中对重症昏迷患者的评估应该考虑到影响因素。
Blink反射为脑干的一种生理性反射，反映三叉神经感觉传入到面神经运动传出，完整反射弧的功能，刺激一侧导致瞬间的双侧闭眼动作，从而产生早期同侧的少突触动作电位，以及迟发的双侧多突触反应，涉及脑干、大脑皮层等多个神经元活动的复杂传导通路。当损伤的解剖水平位于延髓或脑桥与延髓结合部时，表现为双侧多突触反应早期缺失或被抑制［47］，所以Blink反射被用来评估脑干的功能［48］，其不受患者听力状况的影响，即使在麻醉状态下也能记录到［49］。在昏迷患者早期Blink反射均出现不同程度的异常，尤其是迟发性的多突触反应［50］，其抑制状态可能与脑白质广泛病变或网状结构损害有关，急性期Blink反射不能引出也不一定预后差，需动态观察其变化。Rohaut等［26］发现对深度镇静重症患者早期脑干反射评估可以预测28 d的死亡率。值得一提的是，Blink反射弥补了BAEP在检测脑干功能中因传导通路的不同而引起的遗漏。
神经电生理技术，通过不同神经传导通路、不同的刺激方式、不同功能部位，多角度、多层次评估重症昏迷患者的脑功能，根据其客观的参数指标，为患者预后提供有力的帮助，同时笔者建议根据患者的病情定期评估，在时间纵轴上前后对比同一个患者的神经电生理数据，对患者的预后更有临床意义。但对于不同病因引起的昏迷，各项神经电生理数据指标提示促醒的概率以及参数范围，还需要大样本数据进一步研究。
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