李景林，周原世，康鹏程，姜兴明，钟翔宇，崔云甫
1.哈尔滨医科大学附属第二医院普外科，黑龙江 哈尔滨150001；
2.上海东方肝胆外科医院肝外五科，上海 200438
远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCa)是指胆囊管与胆总管交汇处以远的胆管上皮细胞发生恶性转化所形成的消化系统恶性肿瘤[1]。由于解剖位置深在，紧邻十二指肠和胰头部，临床上通常实施胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy，PD)而获得R0切除。偌大的手术常伴随特有且严重的术后并发症，在精准完成手术后，如何降低或阻止术后并发症的发生，要求临床医生掌握影响并发症发生的风险因素，做到有的放矢。本研究回顾性分析2004年1月至2021年12月在哈尔滨医科大学附属第二医院普外科行PD的407例dCCa病人的临床资料，结合自身经验探讨影响术后早期并发症的风险因素及预防措施。
一、一般资料
采用回顾性分析的研究方法，收集407例dCCa病人的临床资料。其中男性258例，女性149例；
年龄范围为25～84岁，平均年龄62岁。主要临床表现为梗阻性黄疸，所有病人均行PD。纳入标准：(1)术后病理提示为dCCa；
(2)行PD；
(3)临床资料完整。排除标准：(1)既往有腹部大手术史；
(2)联合其他脏器切除。本研究经哈尔滨医科大学附属第二医院伦理委员会批准(批件号：KY2019-154)，所有病人均签署知情同意书。
二、围手术期管理
遵循加速术后康复(enhanced recovery after surgery，ERAS)原则，对病人实施个体化围手术期管理措施。术前评估病人的一般状况和心肺功能，对营养状态差的病人给予口服营养粉，采用吹气球、雾化吸入、戒烟等措施改善病人的肺功能，对于梗阻性黄疸持续时间长、血清直接胆红素水平高的病人行术前经皮经肝胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)减轻黄疸，术前良好的医患沟通能减轻病人的担忧与焦虑。术中使用保温毯维持体温，下肢间歇性加压避免血栓形成，麻醉后置入胃管和鼻空肠营养管减少刺激。术后采用氟比洛芬酯和自控式镇痛泵充分镇痛，术后第1天拔除尿管、嚼口香糖、围床活动，鼓励病人每日制定步行计划，以便快速恢复胃肠功能。鼓励病人深呼吸，拍背咳痰，避免肺部感染。根据病人排气排便和引流液情况，早日拔除胃管和腹腔引流管。
三、手术过程
病人取仰卧位，消毒铺巾。探查腹腔脏器表面和腹膜转移灶。后入路Kocher切口将十二指肠二、三段连同胰头由腹膜后向前游离，探查肿物位于胆总管末端。自左向右解剖肝蒂，分离胆总管、门静脉和肝总动脉，结扎、切断胃十二指肠动脉。切开胃结肠韧带，显露胰腺，自胰腺下缘沿肠系膜上静脉向上贯通胰后隧道。横断20%的远端胃，同时结扎、切断胃右静脉。于肝总管近端横断胆管，在肠系膜上静脉左侧缘横断胰腺，上提横结肠，找到上段空肠，距Treitz韧带15 cm横断空肠。分离、结扎胰腺钩突和肠系膜上动脉之间的组织血管，直至将标本En-bloc切除。手术过程中做相应部位区域淋巴结骨骼化清扫，采用Child法重建消化道。
四、观察指标及评价标准
观察术后并发症包括：胰瘘、胆漏、腹腔感染、出血和胃排空延迟。术后并发症按照国际统一的诊断标准诊断[2-6]。
根据临床经验以及查阅相关文献，选择19个可能影响PD术后并发症发生的临床指标进行评估，包括性别、年龄(<65岁/≥65岁)、体质量指数(body mass index，BMI)(<24 kg/m2、≥24 kg/m2)、高血压、糖尿病、入院总胆红素(<171 μmol/L、≥171 μmol/L)、胆道引流、术前总胆红素(<171 μmol/L、≥171 μmol/L)、术前丙氨酸转氨酶(<100 U/L、≥100 U/L)、术前血红蛋白(<90 g/L、≥90 g/L)、术前白蛋白(<35 g/L、≥35 g/L)、胰管直径(<3 mm/≥3 mm)、胆总管直径(<1 cm/≥1 cm)、手术方式(腔镜/开腹)、血管切除及重建、术中失血量(<1 000 mL/≥1 000 mL)、手术时间(<480 min/≥480 min)、胰腺质地(硬/软)及淋巴结转移。
五、统计学分析
应用SPSS(22.0版)软件进行统计学分析。所有变量采用二分类的方式处理，计数资料以频数表示。单变量分析应用χ2检验初步判断术后并发症的相关因素，多因素Logistic回归分析进一步评估术后并发症的独立风险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
一、术后并发症发生情况
共有407例行PD的dCCa病人纳入本研究，发生术后并发症的病人有151例(37.1%)。其中胰瘘59例(14.5%)、腹腔感染43例(10.6%)、出血30例(7.4%)、胆漏20例(4.9%)、胃排空延迟18例(4.4%)(图1)。生化漏37例，B级胰瘘19例，C级胰瘘3例，胰瘘合并出血9例，胰瘘合并腹腔感染4例，胰瘘合并胆漏2例，胰瘘合并胃排空延迟1例，腹腔感染合并出血2例，腹腔感染合并胆漏1例。术后早期有4例死于出血，1例死于胰瘘，早期死亡率为1.2%(5/407)。
图1 术后并发症发生情况
二、术后并发症发生的风险因素
1.胰瘘发生风险因素 单因素分析发现，术前总胆红素≥171 μmol/L、胰管直径<3 mm、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min、胰腺质地柔软与dCCa行PD术后胰瘘的发生显著相关(表1)。多因素分析进一步证实，胰管直径<3 mm、术中失血量≥1 000 mL、胰腺质地柔软是术后胰瘘发生的独立风险因素(表2)。
表1 术后胰瘘、腹腔感染、出血、胆漏和胃排空延迟相关风险因素的单因素分析(例)
表2 术后胰瘘相关风险因素的多因素分析
2.腹腔感染发生风险因素 单因素分析揭示，年龄≥65岁、糖尿病、术前总胆红素≥171 μmol/L、术前白蛋白<35 g/L、开腹手术、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min是PD术后腹腔感染发生的风险因素(表1)。而多因素Logistic回归分析明确，年龄≥65岁、糖尿病、手术时间≥480 min是腹腔感染发生的独立风险因素(表3)。
表3 术后腹腔感染相关风险因素的多因素分析
3.出血发生风险因素 单因素分析揭示，高血压、糖尿病、术前总胆红素≥171 μmol/L、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min与术后出血紧密相关(表1)。多因素分析进一步证实，术前总胆红素≥171 μmol/L和术中失血量≥1 000 mL是术后出血发生的独立风险因素(表4)。
表4 术后出血相关风险因素的多因素分析
4.胆漏发生风险因素 单因素分析发现，BMI≥24 kg/m2、糖尿病、术前血红蛋白<90 g/L、术前白蛋白<35 g/L、术中失血量≥1 000 mL是术后胆漏发生的风险因素(表1)。多因素分析进一步证实，术前血红蛋白<90 g/L是术后胆漏发生的独立风险因素(表5)。
表5 术后胆漏相关风险因素的多因素分析
5.胃排空延迟发生风险因素 单因素分析揭示，年龄≥65岁、术前总胆红素≥171 μmol/L、术前白蛋白<35 g/L、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min与术后胃排空延迟发生显著相关(表1)。而多因素Logistic回归分析证实，手术时间≥480 min是术后胃排空延迟发生的独立风险因素[回归系数(β)=1.706，标准误(SE)=0.763，优势比(OR)=5.508，95%置信区间(95%CI)为(1.234，24.581)]，具体见表6。
表6 术后胃排空延迟相关风险因素的多因素分析
PD是唯一可能治愈dCCa的手术方式，然而术后早期常伴随着较严重的并发症，主要包括胰瘘、腹腔感染、出血、胆漏和胃排空延迟。术后并发症的出现不仅增加病人的痛苦、延长住院时间、增加经济负担，重者更是会导致术后早期死亡。在精准地完成PD后如何预防早期并发症的发生是临床面临的实际问题。本研究通过回顾性分析我院收治并行PD的dCCa病人临床资料，根据临床经验整理出可能与术后并发症发生相关的风险因素，通过统计学方法分析胰瘘、腹腔感染、出血、胆漏和胃排空延迟的独立风险因素，以便在围手术期有针对性的预防术后并发症的发生，提高病人的生存质量。
胰瘘是胰腺术后常见的并发症，在PD术后并发症中占有核心地位。在本研究中，共有59例病人术后发生胰瘘，在术后并发症中的比例最高，其中合并出血9例，合并腹腔感染4例，合并胆漏2例，合并胃排空延迟1例，因C级胰瘘而死亡1例。由于胰液的腐蚀作用，在胰瘘发生后常序贯性出现腹腔感染、出血、胆漏和胃排空延迟，甚至因重度胰瘘而导致死亡[7]。我们分析发现术前总胆红素≥171 μmol/L、胰管直径<3 mm、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min、胰腺质地柔软与术后胰瘘的发生显著相关，其中，胰管直径<3 mm、术中失血量≥1 000 mL、胰腺质地柔软是术后胰瘘发生的独立风险因素，这与其他中心的研究结果基本相符[8]。胰管直径细和胰腺质地软普遍被认为是胰肠吻合术后胰瘘发生的风险因素[9]，胰管细小不利于精准的吻合且易导致胰液引流不畅，加之组织水肿更易形成阻塞、吻合口压力增高，最终导致胰瘘发生。胰腺质地柔软易引起胰肠吻合时缝线切割胰腺组织、线结不牢固，从而增加胰瘘的发生概率。本中心常规应用胰管-空肠黏膜对黏膜、空肠浆肌层包埋胰腺断面的吻合方式，可减少消化液与胰腺断面的接触，加之胰管支架管的植入，不仅可支撑较细的胰管、防止阻塞，而且胰液被引流至吻合口远端，从而减少对胰肠吻合口的刺激。胰瘘的发生还与主刀医生的经验和技艺有关，手术时间短、出血量少、吻合牢固必然会减少胰瘘的发生。术后给予通畅的引流，结合生长抑素的使用，大部分胰瘘会得到有效控制。
本研究发现高龄、糖尿病、术前总胆红素≥171 μmol/L、术前白蛋白<35 g/L、开腹手术、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min是术后腹腔感染发生的风险因素，其中高龄、糖尿病、手术时间≥480 min是腹腔感染发生的独立风险因素。术后腹腔感染以铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和阴沟肠杆菌等革兰阴性菌常见，亦可见于粪肠球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌感染[10]。高龄和糖尿病病人免疫力低下，大手术后易发生腹腔感染、肺感染，围手术期严格控制血糖、术后预防性应用抗生素、拍背咳痰有利于防止感染的发生。术前减轻黄疸控制胆红素水平，调整营养状态、提高白蛋白水平，术中精细操作减少出血、控制手术时间可在一定程度上预防术后腹腔感染。对已形成的腹腔感染、脓肿，根据药敏实验针对性使用抗生素，彩超引导下脓肿穿刺引流，避免感染进展。
出血是术后最凶险的并发症，消化道出血常见于胃肠、胰肠和胆肠吻合口及应激性溃疡出血，腹腔出血多见于胃十二指肠动脉、胰腺断面、胆囊床、动脉瘤等[11]。术后早期出血常因术中止血不彻底、结扎线或电凝痂脱落导致，晚期出血多因瘘出液、脓液腐蚀血管或动脉瘤破裂导致[12]。单因素分析发现，高血压、糖尿病、术前总胆红素≥171 μmol/L、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min与术后出血紧密相关，其中，术前总胆红素≥171 μmol/L和术中失血量≥1 000 mL是术后出血发生的独立风险因素。术前通过PTBD或经内镜鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)对高胆红素血症病人行1周左右的胆汁引流，降低胆红素水平，可改善病人的凝血功能，术中确切止血、控制手术时间，围手术期稳定血压、血糖，从而减少术后出血的概率。发现引流管、胃管少量出血，黑便，血红蛋白下降等前哨出血情况时，应积极治疗并预防腹腔大出血的发生。胃镜下止血和介入动脉栓塞常可有效控制出血，不能控制出血需二次手术止血。本研究术后早期有4例死于大出血，其中2例为胃十二指肠动脉残端出血，2例为动脉瘤破裂出血。相比于术后出血的治疗，有效预防才是最重要的。
胆漏的发生与胆肠吻合口血运、张力、胆管直径等因素相关[13]。本研究中我们证实BMI≥24 kg/m2、糖尿病、术前血红蛋白<90 g/L、术前白蛋白<35 g/L、术中失血量≥1 000 mL与胆漏发生相关，其中，术前血红蛋白<90 g/L是术后胆漏发生的独立风险因素。PD术后胆肠吻合口近端胆管仅靠其上方血管供血[14]，术前贫血、术中失血使胆管血运进一步减少，低白蛋白引起吻合口组织水肿，肥胖和糖尿病病人血管状态欠佳，可能导致胆肠吻合口瘘的发生。本研究中胆管直径与胆漏没有统计学上的相关性，可能与dCCa病人远端胆管梗阻、胆管普遍扩张有关。术前纠正贫血、低白蛋白血症，术中精准操作减少出血，才可减少胆漏发生的机会。对于术后胆漏，通畅的腹腔引流是治疗的关键。
本研究中胃排空延迟与年龄≥65岁、术前总胆红素≥171 μmol/L、术前白蛋白<35 g/L、术中失血量≥1 000 mL、手术时间≥480 min显著相关，其中，手术时间≥480 min是术后胃排空延迟发生的独立风险因素。高龄病人胃肠蠕动的节律和动力较差，术前高胆红素、低白蛋白易引起消化道功能异常、胃肠壁水肿，术中失血量多以及手术时间长，导致胃肠缺血缺氧、内环境紊乱[15]，从而增加术后胃排空延迟发生的概率。术后胃排空延迟常继发于胰瘘、胆漏、腹腔感染等并发症[16]，在治疗其他并发症的同时，经鼻空肠营养管进行肠内营养，结合促胃肠动力药，有助于症状缓解。
dCCa病人行PD术后并发症的发生率较高，且互为因果，一旦发生胰瘘，未经积极治疗，腹腔感染、出血、胆漏和胃排空延迟随即出现。针对术后并发症发生的风险因素，做好围手术期的充分准备，术前精准评估，术中精细操作，术后精心护理，以预防为主，结合积极有效的治疗手段，从而减少术后并发症发生率，提高病人的生存质量。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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