孙开国 姚元虎
非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是全球发生率和病死率最高的恶性肿瘤，约50%的患者初诊即为晚期，脑是晚期NSCLC常见转移部位[1]。由于脑转移瘤侵袭性强，患者预后差，自然生存期仅1～3个月[2]。放疗是NSCLC脑转移瘤的重要治疗方法，可延长患者的生存期至7～12个月，但55%的患者在治疗后6个月内会复发[3]。血-脑脊液屏障能够阻止化疗药物由血液进入脑脊液内，因此NSCLC脑转移瘤的治疗是临床上的难题。近年来，随着靶向治疗研究的深入，靶向药物的使用显著改善了NSCLC患者的生存。安罗替尼是我国自主研发的新型低分子酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点多，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡的作用，且为口服型制剂，用药方便，现已获批用于晚期NSCLC的三线治疗[4]。本研究旨在探讨安罗替尼联合放疗对比单独放疗治疗NSCLC脑转移瘤的临床疗效，现报道如下。
1.一般资料：本研究回顾性收集2018年7月～2020年12月徐州医科大学附属医院收治的NSCLC脑转移瘤患者(n=71)信息。纳入标准：①组织病理学或细胞学证实的NSCLC患者；
②KPS(karnofsky performance status)评分≥70分；
③基因检测阴性或既往接受靶向治疗后进展或不可耐受的阳性患者；
④CT或MRI证实的脑转移瘤患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；
②60天内死亡；
③病例资料不完整的患者。根据患者是否服用安罗替尼将其分为安罗替尼联合放疗组(联合组)和单独放疗组(放疗组)。为保证联合组和放疗组各混杂因素能够均衡可比，将是否服用安罗替尼作为分组变量，性别、年龄、KPS评分、是否吸烟、病理类型、脑转移瘤个数、免疫治疗史和放疗类型作为协变量进行1∶1倾向性匹配。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会审批，所有患者均签署知情同意书。
2.治疗方案：放疗即全脑放疗(WBRT)、立体定向放射治疗(SRT)或WBRT联合SRT。放疗组患者在放疗期间、放疗前后均未使用安罗替尼和其他对脑转移瘤患者疗效有影响的药物。联合组患者在放疗期间或放疗前后使用安罗替尼辅助治疗。安罗替尼：早餐前空腹服用安罗替尼，每次12mg，1次/天，连续口服2周停1周，每3周为1个周期。
3.随访及观察指标：随访截止时间为2021年12月1日。放疗结束后第1、3、6个月随访，2年内每3个月随访1次，2年后每半年随访1次，随访内容包括脑部MRI或CT、胸部CT、上腹部CT或B超，同时收集患者临床资料，生存时间通过电话随访等方式获取。以患者开始放疗时间定义为各生存期的起始时间，总生存期(overall survival，OS)为开始放疗时间到患者死亡或最后一次随访的时间，无进展生存期(progression-free survival，PFS)为开始放疗时间到疾病进展或发生任何原因死亡的时间，颅内无进展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)为开始放疗时间到颅内疾病进展或发生任何原因死亡的时间。
4.统计学方法：应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析。χ2检验分析组间临床因素的差异，Kaplan-Meier法对生存数据进行分析，并绘制生存曲线，采用Log-rank法分析组间及各亚组的生存差异，多因素COX回归模型对预后因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。采用R语言进行1∶1倾向性匹配分析。
1.患者的基本特征：共纳入患者71例，经1∶1倾向性匹配后两组患者各有26例，两组患者的性别、年龄、KPS评分、是否吸烟、病理类型、脑转移瘤个数、免疫治疗史和放疗类型比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。联合组有16例患者在放疗期间同步口服安罗替尼治疗，3例患者在放疗前口服，7例患者在放疗后口服。
表1 非小细胞肺癌脑转移瘤患者的一般临床资料比较
2.生存分析：截至2021年12月1日，两组患者均发生了颅内疾病进展，无失访病例。联合组患者中位iPFS为7.80(95%CI:6.80～8.80)个月，放疗组患者中位iPFS为6.20(95%CI:5.20～7.20)个月，两组间比较，差异有统计学意义(P=0.003，图1A)；
联合组中位PFS为6.40(95%CI:5.90～6.90)个月，放疗组中位PFS为4.50(95%CI:3.13～5.87)个月，差异有统计学意义(P=0.031，图1B)。联合组有4例患者仍存活，其中2例患者继续口服安罗替尼治疗，另外2例患者接受最佳支持治疗，放疗组患者均死亡，两组患者的中位OS分别为12.20(95%CI:8.91～15.49)个月和9.80(95%CI:7.93～11.67)个月，差异无统计学意义(P=0.086，图1C)。
图1 安罗替尼联合放疗对比单独放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤疗效分析A.颅内无进展生存期；
B.无进展生存期；
C.总生存期
3.预后因素分析：患者iPFS的单因素分析结果显示，是否服用安罗替尼(P=0.003)、脑转移瘤个数(P=0.010)、KPS评分(P=0.028)与患者iPFS相关；
性别、年龄、吸烟、病理类型、颅外转移、有无免疫治疗史和放疗类型均不是患者iPFS的影响因素(P>0.05)。将单因素分析结果有统计学意义的指标以及接近有统计学意义的指标(包括颅外转移、有无免疫治疗史)纳入COX回归模型，多因素分析结果显示,是否服用安罗替尼(HR=2.00，95%CI:1.26～3.15，P=0.003)、脑转移瘤个数(HR=2.71，95%CI:1.41～5.18，P=0.033)是患者iPFS的独立影响因素，详见表2。
表2 比较安罗替尼联合放疗与单独放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤COX法多因素分析结果
近年来，随着新型药物的出现和治疗模式的优化，NSCLC患者生存时间延长，脑转移瘤的发生率也逐年升高[5]。靶向药物的使用显著改善了携带特定基因突变的NSCLC脑转移瘤患者的预后，但大部分基因突变阴性的患者尚无有效的治疗药物，整体预后差。对于基因检测阴性的脑转移瘤患者，目前可供选择的方案包括手术、放疗、化疗和免疫治疗等。由于血-脑脊液屏障能够阻止化疗药物由血液进入脑脊液内，传统化疗在脑转移瘤中的治疗效果较差，仅培美曲塞显示出细微优势，颅内病灶客观缓解率为41.90%[6，7]。放疗后血-脑脊液屏障通透性增高，在此基础上使用替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至会增加不良反应发生率[8]。免疫治疗在晚期NSCLC中取得的良好疗效激励研究者探索其在脑转移瘤中的作用，初步研究发现免疫单药在脑转移瘤中的治疗疗效欠佳，免疫联合放疗可提高颅内控制率，但整体疗效有待于进一步提高[9, 10]。
脑转移瘤的发生机制复杂，可能与血管生成相关。血管生成是多种促血管生成因子作用的结果，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)最为关键，研究发现，肿瘤中VEGF的表达水平与预后呈负相关[11]。安罗替尼主要通过抗VEGF途径发挥抗肿瘤作用。ALTER0303事后分析表明，安罗替尼可以延长NSCLC脑转移瘤患者的iPFS(HR=0.18，P<0.02)和PFS(HR=0.29，P<0.01)，OS也有延长趋势(HR=0.72，P=0.171)[21]。故有学者提出使用安罗替尼联合放疗治疗NSCLC脑转移瘤患者。黄行志等[13]研究表明，安罗替尼联合放疗治疗NSCLC脑转移瘤患者的客观缓解率和疾病控制率可达到60.00%和90.00%，而单纯放疗仅为35.55%和55.00%(P<0.05)。同时还有研究表明，安罗替尼联合放疗可通过时机的选择进一步改善患者的生存[14]。
本研究显示，联合组患者在iPFS(7.80个月vs 6.20个月，P=0.003)和PFS(6.40个月vs 4.50个月，P=0.031)方面均优于放疗组，OS方面也有获益(12.20个月vs 9.80个月，P=0.086)。安罗替尼联合放疗带来生存获益的可能原因为：①长程放疗会增加VEGF表达，使肿瘤产生放疗抵抗，安罗替尼可以下调VEGF核糖核酸及蛋白的表达，发挥放疗增敏作用[15]；
②放疗后的肿瘤进展依赖新生血管生成，而安罗替尼可以阻止血管生成，从而减少肿瘤中氧气的含量，延缓肿瘤生长。本研究多因素分析结果表明，是否服用安罗替尼和脑转移瘤个数为影响预后的主要因素(P<0.05)。Brown等[16]研究报道，脑转移瘤个数>3会明显降低患者的生存率。
本研究进一步说明与单独放疗比较，安罗替尼联合放疗治疗NSCLC脑转移瘤疗效更佳。但由于本研究纳入样本量有限，未能对给药时机做出进一步分析。Magnuson等[17]回顾性分析50例NSCLC脑转移瘤患者，其中17例先口服靶向药物治疗，33例先接受放疗，结果表明，先行放疗疗效更好。多项回顾性研究和Ⅱ期临床试验表明，在接受放疗的同时口服靶向药物治疗可取得更好的颅内病灶控制且未增加不良反应发生率[18, 19]。由此推断安罗替尼同步放疗可能是最佳的给药时机。
脑转移瘤导致的瘤周水肿影响患者的临床疗效和生活质量[20]。患者在放疗期间瘤周水肿会加重，使用激素和渗透性脱水剂可获得一定疗效，但长期使用会带来严重的不良反应。既往研究证实，瘤周水肿属于血管源性水肿，VEGF表达增多是其产生的主要因素[21]。杨泽兴等[22]研究表明，在放疗期间联合应用贝伐单抗(高分子抗血管生成药物，为静脉用药)可缩小瘤周水肿体积，改善患者的临床症状。安罗替尼作为一种低分子抗血管生成药物，作用靶点多，理论上也具有减轻瘤周水肿的作用。在Wang等[23]开展的研究中，50例NSCLC脑转移瘤患者在放疗前1周开始口服安罗替尼，结果显示，脑转移瘤患者的瘤周水肿得到有效控制，且不良反应基本可控。与贝伐单抗不同，安罗替尼为口服制剂，对于接受放疗的脑转移瘤患者来说，使用更加便捷。
本研究也存在以下不足：①本研究为回顾性研究，尽管使用1∶1倾向匹配方法，但基线特征的差异仍然无法忽视；
②样本量少，未能进行亚组分析找出最佳的受益人群；
③未能对两组患者的不良反应进行评估。综上所述，对于基因检测阴性的NSCLC脑转移瘤患者，安罗替尼联合放疗较单纯放疗能够带来更好的生存获益。