沈湘晴，陈艳霞，郭凯
咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是以咳嗽为唯一或主要临床表现的一种特殊类型哮喘，临床表现往往不伴有喘息、气急和胸闷等典型哮喘的症状，在慢性咳嗽患儿中占有相当大的比例[1]。研究证实，典型哮喘的发作与过敏性疾病病史、生活环境和喂养史密切相关，由于咳嗽是CVA患儿较常见的症状，不具有独特性，难以引起家长及接诊医生重视，漏诊误诊率较高。有研究表明，儿童慢性咳嗽中CVA占25%～33%[2]，缺乏规范化治疗将有可能导致病情迁延不愈发展成为典型哮喘，给患儿及其家庭带来沉重的经济负担和心理压力，因此研究儿童CVA的发病相关因素是必要的[3-5]。本研究旨在运用病例对照研究，采用问卷调查的形式采集CVA患儿和健康儿童的一系列相关数据，并进行统计分析，总结CVA发病的相关因素，为临床诊断、治疗和预防提供依据。
1.1 研究对象 选择2019年6月至2021年5月就诊于中国中医科学院望京医院儿科的CVA患儿40例为研究对象，为观察组，其中男24例，女16例；
年龄3～14岁，平均5.0(4.0，7.0)岁。同期选择本院体检的健康儿童40例为对照组，其中男25例，女15例；
年龄3～14岁，平均5.5(4.0，8.8)岁。
1.2 诊断标准 参照2016版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[2]CVA的诊断标准。
1.3 纳入标准 (1)符合CVA的诊断标准；
(2)年龄3～14岁；
(3)患儿家属知情同意，且本研究经我院医学伦理委员会审核通过。
1.4 排除标准 (1)出现严重的喘息症状者；
(2)有严重心、肝、肾、造血系统等原发疾病者。
1.5 剔除标准 (1)依从性差，或主动要求退出者；
(2)调查表填写不完整者。
1.6 研究方法 通过问卷调查的形式调查两组儿童的发病相关因素数据，问卷调查内容包括：性别，年龄，体质量指数，生产方式，喂养方式，过敏性鼻炎病史，特应性皮炎病史，过敏性结膜炎病史，反复呼吸道感染病史，1、2级家长哮喘或慢性咳嗽病史，1、2级家长特应性体质(荨麻疹、湿疹、鼻炎)，烟雾暴露史(包括被动吸烟、厨房油烟、污染空气)，家中饲养宠物或种植花草史，家中铺设地毯，末稍血嗜酸性粒细胞等，调查取得监护人的知情同意。其中，过敏性鼻炎诊断标准参照中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会制订的2019年版儿童过敏性鼻炎诊疗——临床实践指南[6]，特应性皮炎诊断标准参照中华医学会皮肤性病学分会免疫学组特应性皮炎协作研究中心制订的2020年版中国特应性皮炎诊疗指南[7]，过敏性结膜炎诊断标准参照中华医学会眼科学分会角膜病学组制订的2018年版我国过敏性结膜炎诊断和治疗专家共识[8]，反复呼吸道感染诊断标准参照中国医师协会儿科医师分会过敏专业委员会制订的2016年版反复呼吸道感染临床诊治路径[9]。
1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，由于自变量较多，先通过单变量分析考察所有自变量与因变量之间的关系，定量资料服从正态分布采用两独立样本t检验，不服从正态分布采用Wilcoxon符号秩检验，定性资料用χ2检验，筛掉一些可能无意义的变量，再用Logistic回归分析对进入回归模型的相关因素进行多因素分析，最终得出重要变量。
2.1 单因素分析
2.1.1 两组定量资料比较 本次研究的定量资料包括年龄和体质量指数，经过正态性分析发现二者均不符合正态分布，因此采用Wilcoxon符号秩检验进行统计分析，结果显示，两组儿童的年龄、体质量指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，可以认为年龄和体质量指数这两个因素与CVA的发病无关，见表1。
表1 CVA儿童发病定量资料单因素分析[M(P25，P75)]
2.1.2 两组定性资料比较 本次研究的定性资料包括性别，生产方式，喂养方式，过敏性鼻炎病史，特应性皮炎病史，过敏性结膜炎病史，反复呼吸道感染病史，1、2级家长哮喘或慢性咳嗽病史，1、2级家长特应性体质(荨麻疹、湿疹、鼻炎)，烟雾暴露史(包括被动吸烟、厨房油烟、污染空气)，家中饲养宠物或种植花草，家中铺设地毯，末稍血嗜酸性粒细胞。结果显示，两组儿童在性别、生产方式、过敏性结膜炎病史、家中铺设地毯比较差异无统计学意义(P>0.05)；
两组儿童的喂养方式，过敏性鼻炎病史，特应性皮炎病史，反复呼吸道感染病史，1、2级家长哮喘/慢性咳嗽病史，1、2级家长特应性体质，烟雾暴露史，家中饲养宠物/种植花草，末稍血嗜酸性粒细胞比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 CVA儿童发病定性资料单因素分析
2.2 多因素分析 经过单因素分析剔除无关因素后，剩余喂养方式，过敏性鼻炎病史，特应性皮炎病史，反复呼吸道感染病史，1、2级家长哮喘或慢性咳嗽病史，1、2级家长特应性体质(荨麻疹、湿疹、鼻炎)，烟雾暴露史(包括被动吸烟、厨房油烟、污染空气)，家中饲养宠物或种植花草，末稍血嗜酸性粒细胞9个相关因素，将儿童是否发病设置为自变量，这9个相关因素设置为因变量，对其进行Logistic回归分析，结果显示儿童的过敏性鼻炎病史、反复呼吸道感染病史、喂养方式是儿童CVA的发病相关因素(P<0.05)，见表3。
表3 CVA儿童发病多因素Logistic回归模型分析
在本次研究中，两组儿童在过敏性鼻炎病史方面差异有统计学意义(P<0.05)，有过敏性鼻炎病史是儿童CVA发病的相关因素。过敏性鼻炎是儿科常见病，发病率逐年升高，患儿在接触变应原之后，多种免疫活性细胞被激活并参与，生物活性物质如组胺、白三烯等被释放，其发病过程与CVA的气道慢性炎症病理表现相类似。首先，研究显示在支气管激发试验后，支气管哮喘与过敏性鼻炎患者气道炎症反应一致，呼出气一氧化氮均明显升高，都具有气道高反应性[10]，而CVA的发病机制与典型哮喘一致，有一部分CVA患儿会进展成为典型支气管哮喘[11]，因此可以认为过敏性鼻炎的发病机制与CVA具有相似性，其致病因素也具有一定的联系，早在2001年世界卫生组织提出“同一气道 同一疾病”的理念，揭示了二者病机的高度一致性。其次，研究显示过敏性鼻炎患儿鼻腔受大量分泌物堵塞，阻碍其正常呼吸，夜间平躺之后，患儿往往需要张口呼吸以维持其呼吸功能，变应原会经张开的口腔进入气管、支气管，更易导致CVA乃至典型哮喘的发生[12]。为避免其进展成为CVA，我们需积极用药控制过敏性鼻炎，同时为患儿及其家长做好宣教和科普工作，尽量减少接触变应原的机会，降低其复发率。
在本次研究中，两组儿童在反复呼吸道感染病史方面差异有统计学意义(P<0.05)，反复呼吸道感染病史是儿童CVA的发病相关因素。首先，研究显示反复呼吸道感染与患儿机体免疫功能低下有关，儿童的免疫功能尚未发育完全，呼吸道处于感染状态时，机体细胞免疫应答效果有限，单细胞趋化蛋白-1增多，其是前炎症细胞因子之一，具有趋化、活化单核及巨噬细胞向机体炎症部分聚集，参与机体免疫调节、炎症反应、早期抗感染等多种生理活动，可引起气道高反应、气道黏膜血管通透性增强以及支气管分泌物增多及水肿，与儿童CVA的发病机制一致[13-15]。其次，在机体处于感染状态时，侵入人体的病原微生物可成为致敏的变应原[16]，引起气道黏膜大量炎症细胞的浸润、气道上皮的损伤和脱落，从而导致儿童CVA的发生。因此在临床工作中应告知家长积极预防儿童呼吸道的感染，增强儿童的免疫功能，儿童在刚上学接触群体时易发生反复呼吸道感染，使机体常常处于感染状态，因此应注意此类儿童保持丰富的营养摄入以增强免疫能力，增加户外活动时间以期减少呼吸道感染的次数[17]，从而降低儿童CVA的发病率。
在本次研究中，两组儿童在喂养方式方面差异有统计学意义(P<0.05)，人工喂养是儿童CVA发病的相关因素。(1)母乳是婴儿时期最适宜的食物，其所含营养素质量最适合婴儿需求，消化、吸收和利用率最高，为其他食物如牛、羊乳所不及[18]，牛、羊乳蛋白质属于异体蛋白质，经过婴儿的肠黏膜被吸收，成为可能的变应原，易引起一些过敏性疾病的产生[19]。(2)儿童CVA的发生与患儿在婴儿期接触微生物较少有关，而母乳中含有较多的微生物[20]，可促使婴儿形成免疫能力；
并且初乳中有丰富的分泌型IgA，可以促进肠道内双歧杆菌的生长，抑制大肠杆菌及其他致病菌的增殖，研究证实长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株在肺内均具有保护性功能，并且双歧杆菌混合物可以减轻CVA患儿的症状[21-22]，因此可以认为母乳喂养通过促进肠道内双歧杆菌的生长以降低儿童CVA的发生率。此外，母乳喂养可保护婴儿肠黏膜和呼吸道黏膜免受细菌、病毒和微生物等的侵犯，减少呼吸道和胃肠道感染的次数，促进婴儿免疫功能逐渐完全[23]。因此，在临床工作中应向家长做好母乳喂养的科普工作，鼓励家长坚持母乳喂养，以期降低儿童CVA的发病率。
通过本次研究可以总结出儿童CVA的发病相关因素为过敏性鼻炎病史、反复呼吸道感染病史和喂养方式等，其发病是多因素综合作用的结果。根据本次研究结果，对于临床工作有所指导，应根据儿童的实际情况并结合发病相关因素采取针对性的措施，对于过敏性鼻炎患儿应积极治疗控制治疗、尽量避免变应原；
加强母乳喂养的宣传科普工作，鼓励有条件的母亲坚持母乳喂养；
对于反复呼吸道感染的患儿应积极治疗，同时在平时注重营养支持和体育锻炼，以减少反复呼吸道感染的次数，从而降低儿童CVA患儿的发病率以减轻家庭和社会经济负担。本次研究的样本数量有限，在今后的研究中应不断扩充样本量，以期寻找到更加全面的发病相关因素。
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