肖树雄
广东省药品检验所
国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室
陈桂琴
广东省药品检验所
国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室
黄佳颖
广东省药品检验所
国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室
陈张好
广东省药品检验所
国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室
化妆品种类繁多，成分各异，风险来源广泛，安全事件时有发生，给监管带来巨大考验[1-5]。药品检验机构一般依靠常规检验，导致很多风险难以及时发现和识别。为此，笔者曾提出构建基于风险管理的化妆品检验模式（风险检验）[6]，但在监督检验实践中，由于不法商家通过变化手法，如钻标避检、超量添加功效成分等，给该模式的实施效果带来巨大的挑战，给消费者的健康带来危害。本文通过总结化妆品检验工作中发现和识别风险的方式，进一步实践和探索风险检验模式，以期能够帮助药品检验机构及早精准发现风险，更好为监管服务。
化妆品检验按发现和识别风险的技术手段，可分为下列几种。
1.1 常规检验
检验机构一般是按照法定标准检验样品和出具报告结果。近年来，关于常规检验存在的质量安全风险及分析的相关报道较多[7-10]。如法定标准可能存在一些局限性，从时效看存在一定的滞后效应，从检测对象看可能无法做到全面覆盖，因此，一些风险可能不能被及时地发现和识别。为更好地发现和识别风险，补充检验方法的建立是十分有必要的。
1.2 高分辨质谱筛查
高分辨质谱技术利用其高质量精度、同位素丰度比，可同时快速采集一级和二级质谱，自动解析并与自建谱库或运用谱库联网搜索匹配，具有高分辨率和强大的谱库筛查功能，可以快速准确确定相关物质。对于比较复杂的样品，按常规方法检测因干扰而无法确定结果时，建议可采用高分辨质谱筛查，如发现非法添加成分等风险信息，通过适当前处理，再通过常规检验最终形成报告结果。对非法添加检验和筛查发现风险，近期笔者团队通过总结非法添加成分检测优化流程，提高了目标非法添加成分检测效率和非法添加检测准确性，取得良好效果[10]。
1.3 循证检验
上述发现和识别风险路径是按现有标准检验或筛查进行判断。然而，为配合监管或对已发现产品造成不良反应等风险需要寻找风险证据，即导致风险的物质，建议通过采用循证检验，以便确定风险来源。
循证即遵循证据。循证实践即循证医学，亦称循证学，本意是“基于证据的实践”，其理念始于20世纪末发展起来的循证医学[11]，即应用当前所能获得的最佳研究证据，结合临床医生个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的价值和愿望来确定患者的治疗措施。循证实践处于自然科学与社会科学的交叉点上，循证理念始于医药卫生领域，并逐步延伸到管理学、教育学、经济学、法学等诸多学科，现已成为一种以问题-循证决策思维方式来有效提升实践行为的方法论，实现由经验决策向循证决策转化。
化妆品风险来源较为广泛，法定标准具有相对局限性，按法定标准进行检验有时难以确定风险源头。对已发生了不良反应的化妆品，一般要求通过检验或研究，报告风险来源。对未知风险除了可以进行高通量筛查外，产品检验时还可以通过“循证”，综合分析预测可能存在的风险物质，再利用法定方法检验和确认。因此，笔者借用循证医学的称谓，定义循证检验为根据所能获得的研究证据进行分析，确定检验对象和最佳检验方案。
用于化妆品循证检验的证据可以是使用化妆品后的不良反应或举报线索等。使用化妆品导致不良反应的常见原因包括：非法添加药物或禁用组分，如激素、引起光敏反应原料（如含呋喃香豆素类成分）；
过量添加限用组分，如添加防腐剂、水杨酸、α-羟基酸；
添加高过敏性香料、过量添加美白剂（目前这两类原料还未公布限量标准）；
超范围使用或使用方式不当等。添加某些物质造成产品使用后出现接触性皮炎的举报案件，建议先通过分析后再设计合理的抽样或检验方案。例如，一起投诉使用美白产品后出现过敏的案件中，按常规检验，美白剂、激素等项目都在合格范围内，但由于过敏反应，检验人员根据临床医学知识和化妆品安全风险评价分析和假设可能存在的风险因素，包括过敏原的种类、防腐剂使用是否超量、香精的种类，甚至还需要考查植物原料是否为过敏原、使用范围和使用方法是否得当等，逐一进行排查后，检验人员最终通过分析和假设确定了该产品过敏原因。
与常规检验相比，循证检验分析的重点在于根据所能获得的研究证据，确定检验对象。分析时可能需要先假设多个检验对象，再进行分析并确定，检验对象可能不是单一的。本文将常规检验与循证检验进行比较，结果详见表1。
表1 常规检验与循证检验的差异分析
案例简介：接到消费者投诉，其使用的某产品TR 造成面部出现明显的红肿瘢痕，即接触性皮炎。
产品信息：TR 为套装产品，内含靓肤液、靓肤霜、两款精华液等17 个小包装，均为普通化妆品。使用说明中的使用方法为涂抹于脸部，注意事项内容为先手部皮肤试用。配方复杂，共约30种成分，其中包括20 多种植物原料。
常规检验：参照美白类化妆品，列入监督抽检计划的为激素和抗感染药物两个检验项目。经检验均合格，说明没有添加常见的非法成分。
循证检验：为何使用该产品会引起接触性皮炎，检验人员为此请教了专业皮肤科医生。皮肤科医生介绍门诊患者中经常有因为刷酸不当引起接触性皮炎的情况。刷酸一般是在酸性环境中使用水杨酸和小分子果酸（α-羟基酸），该情况引起了检验人员的重视。另外，作为套装，几款产品应如何使用，问题最有可能出现在哪款产品？检验人员又请教了具有丰富经验的配方师，通过检查该套装情况，配方师推测靓肤液、靓肤霜可能存在问题，精华液主要起到修护保湿的作用，存在问题的可能性较小。综合专业皮肤科医生和配方师的意见，检验人员设计了实验方案，主要重点检测样品的酸度和水杨酸含量，检测结果为靓肤液pH 为2.6（《化妆品注册和备案检验工作规范》规定驻留类产品理化检验结果pH ≤3.5 或企业标准中设定pH ≤3.5 的产品应当进行人体试用试验安全性评价；
QB/T 2660-2004《化妆水》规定pH 为4.0～8.5，但含α-羟基酸的产品除外）；
水杨酸含量达到3.8%[《化妆品安全技术规范（2015年版）》规定水杨酸作为防腐剂使用时，在化妆品使用时的最大允许浓度总量为0.5%（以酸计）；
使用目的不是防腐剂时，其功能必须标注在产品标签上，在驻留类产品和淋洗类肤用产品使用时的最大允许浓度为2.0%；
淋洗类发用产品中使用时的最大允许浓度为3.0%]。结果表明pH和水杨酸含量应是导致接触性皮炎发生的主要原因，且这些组分及含量未在标签上标注，违反了标签标注的相关规定。
高分辨质谱筛查：采用高分辨质谱筛查结果显示存在成分未标注的情况，靓肤液含柠檬酸（按法定方法检测结果为0.57%）；
靓肤霜含氨甲环酸（又名凝血酸）。根据高分辨质谱筛查结果，检验人员又经常规检验进行了确认。该行为违反标签标注的相关规定。
检验人员将结果及时报告监管部门。本案通过循证预测和假设安全风险的源头，最终通过循证检验和高分辨质谱筛查为监管部门的及时处置提供重要技术依据。
广东省药品检验所对于如何更好地服务监管进行了多方面探索。传统检验模式运用已确定的标准对产品的质量安全情况进行检验并按标准进行判断和评价；
而风险检验模式是对影响化妆品质量安全的多种因素进行监测和评价。上述循证检验的应用实例，对深藏在产品中引起不良反应的风险因素进行了循证检验，并采用高分辨质谱筛查，明确钻标避检的风险因素。因此，笔者对如何深化风险检验模式进行了思考，并提出几点建议。
4.1 增强风险管理意识
风险无处不在，要增强风险意识，坚持风险导向，建议化妆品监管和检验等相关部门针对化妆品监管的若干环节中可能存在的风险进行分类，制定抽检计划。对突发性案件还应做好风险分析，建议采用多种手段进行检验，以便及时发现风险因素。
4.2 加强基础能力建设
风险检验需要借鉴各种风险数据用于检验方案设计、检验结果分析，因此，建议加强基础性能力建设，收集风险数据，建立相关数据库，对易发生不良反应的物质清单进行重点关注。还应加强相关知识的学习与积累，以便在接受风险检验任务时能准确锁定风险源头。笔者曾对425 批化妆品中的共11 种化学性剥脱剂（水杨酸和10 种α-羟基酸）及pH 进行检测分析，发现共24批样品存在水杨酸含量超过限度规定、水杨酸及α-羟基酸未按要求在产品包装上进行成分标注、产品pH 过低等问题[12]。这些风险点在进行类似检验时可供参考，重点关注。检验机构对常见风险物质必须具备相应的检验检测能力，对尚未发布相关标准的风险物质还可以建立补充检验方法。
4.3 优化检验方式组合
化妆品检验发现和识别风险具有多条路径，建议检验人员应根据实际情况合理选用，并优化组合。风险监测建议利用常规检验与高分辨质谱筛查结合的方式，以便发现更多风险。例如，广东省药品检验所在2020年完成了祛痘类、祛斑美白类和儿童等化妆品500 多批次样品常规检验，同时还利用高分辨质谱筛查，共发现了包括甲氧苄啶、夫西地酸、萘甲唑啉、甲基泼尼松、对乙酰氨基酚、克罗米通等多个尚未具有法定检测方法的非法添加成分。突发事件检验或涉案检验时，建议优先使用循证检验，确定风险源头，以便监管部门及时处置，再利用其他检验方式，补充违法证据。例如，上述TR 案例中，检验人员运用循证检验发现pH过低、水杨酸超标等引起接触性皮炎源头，及时报告给监管部门，后运用高分辨质谱筛查、常规检验，发现了含有未标注的枸橼酸等组分。
化妆品风险检验模式的建立来源于监管实践，通过加强风险管理意识，不断提升检验能力，丰富检验方式，逐步完善面向不同监管场景的检验方式优化组合，将在提升化妆品监管效能方面发挥更大作用。
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