管媛，张程，2
1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550001；
2.贵州省人民医院 呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550001
在全球范围内，肺癌是发病率及病死率增长最快的恶性肿瘤之一，病死率在恶性肿瘤中居首位。肺癌的早期症状不明显，大多数肺癌患者确诊时已为中晚期，因此早期正确诊断、评估并采取针对性治疗对肺癌患者尤为重要。本文报道1例经抗感染治疗效果欠佳，正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computer tomography, PET/CT）、经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy, TBLB）及肿瘤标志物（tumor markers, TM）联合检查漏诊，最终明确诊断为肺腺癌的患者，这警示临床医师，对于抗感染治疗后病灶变化不明显，甚至增大的患者，若影像学提示支气管充气征或见血管穿行，即使PET/CT、TBLB及肿瘤标志物无明显异常，也需进一步完善穿刺活检以防出现漏诊。
患者，男，69岁，因“反复咳嗽、咳痰3个月”入院。患者3个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，呈阵发性，咳少许白色黏痰，无咯血，无畏寒、发热，无潮热、盗汗，无胸闷、心悸，无消瘦等不适。2个月前就诊于外院，行胸部CT提示左肺下叶炎症，予抗感染治疗后症状稍改善（具体用药方案不详）。入院前2 d再次于同一医院复查胸部CT提示左肺下叶多发病变（较2个月前增大）：性质待定，炎症？现为进一步治疗，就诊于贵州省人民医院。既往有高血压病史10余年，血压最高180/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），规律口服酒石酸美托洛尔片、硝苯地平缓释片降压，自述血压控制可。吸烟10余年，10支/d，戒烟30余年。入院查体：体温36.9 ℃，呼吸18次/min，脉搏66次/min，血压130/87 mmHg，全身浅表淋巴结未触及，口唇无发绀，心肺腹查体未见明显异常。入院后给予盐酸莫西沙星氯化钠溶液（0.4 g/d）静脉滴注抗感染治疗。
辅助检查：凝血功能、肌钙蛋白I、血常规、C反应蛋白、血酮、电解质、肝功能、肾功能、心肌酶、大便常规、小便常规、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, PRO-GRP）、鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCAg）、术前传染病筛查、红细胞沉降率、呼吸道病毒IgM抗体检查（呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯莎奇病毒（A+B）、肺炎支原体、肺炎衣原体、埃可病毒、嗜肺军团菌）、 （1，3）-β-D葡聚糖试验、半乳甘露聚糖试验、CT引导下经皮左肺下叶肺组织穿刺培养、肺泡灌洗液培养及抗酸染色未见明显异常。T细胞斑点实验、结核菌素实验均为阴性。糖耐量实验：空腹血 糖：5.97 mmol/L、服糖2 h后血糖：10.85 mmol/L↑。
支气管镜检查（2022-02-15）提示：气管、支气管通畅，并于左下叶后基底段行经TBLB，术后病理提示慢性炎症（见图1）。胸部增强CT（2022-02-18）：左肺下叶感染性病变可能，建议短期抗炎治疗后复查除外其他（见图2）。外院PET/CT（2022-02-21）提示左肺下叶背段不规则团片状阴影，FDG代谢不均匀增高，考虑感染性病变，建议抗炎治疗后随访观察；
双侧肺门（10R/L区）及纵隔（4R、6区）多枚淋巴结显示，FDG代谢轻度增高，考虑反应性增生（见图3）。2022-02-24行CT引导下经皮左肺下叶肺组织穿刺术，术后病理提示：肺腺癌。免疫组化结果：CKpan（+），CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+），Ki67（约5%+），见图4。采用探针扩增阻碍突变系统PCR（ARMS-PCR）法对标本进行基因突变检测，结果提示表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因19号外显子19-Del阳性突变。
图1 TBLB术后病理（HE染色，×100）
图2 患者胸部增强CT扫描影像图
图3 患者PET/CT扫描影像图
图4 CT引导下经皮左肺下叶肺组织穿刺术后病理
明确诊断左侧原发性支气管肺腺癌（T3N0M0 IIB期）、糖耐量减低。于2022年3月4日转至胸外科手术治疗，术后病理结果：肺浸润性腺癌（腺泡型约占20%，乳头型约占80%），肿瘤大小约5.5 cm× 5 cm×4.5 cm，癌组织侵及但未突破肺脏层胸膜，未见确切脉管内癌栓及神经侵犯，支气管切缘及肺吻合钉切缘均未见癌。送检淋巴结均未见转移癌。免疫组化结果：NapsinA（+），TTF-1（+），CK7（少数细胞+），CK20（-），Vimentin（少数细胞+），Ki67（约5%+），见图5。术后建议予含铂双药辅助化疗，辅助化疗后可选择EGFR酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸奥希替尼或盐酸埃克替尼靶向治疗，但患者选择单用盐酸埃克替尼靶向治疗。
图5 外科手术切除术后病理（×100）
肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病例数逐年升高，从2018年的209.4万到2020年的220万[1-2]。肺癌患者早期缺乏典型临床表现，其生存时间与其分期密切相关，相关统计数据表明，我国晚期肺癌患者的5年生存率不足5%，但早期肺癌患者的5年生存率可达57%[3]。大多数肺癌患者确诊时已经进展到了晚期，治愈率较低，因此尽早诊断并积极治疗对肺癌患者预后十分重要。
肺癌的常见筛查、诊断手段有低剂量螺旋CT、胸部增强CT、PET/CT等[4]。PET/CT检查是目前肺部病灶最可靠的良恶性无创伤判定方法，其对肺部病变诊断的灵敏度、特异度、准确度分别约为94.2%、83.3%、93.5%[5]。PET/CT通常使用氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）作为示踪剂，其诊断阴性率较低，有文献报道，PET/CT对肺部病灶检查假阴性的主要原因与细胞类型、糖酵解活性及血糖水平有关，如腺瘤、细支气管肺泡癌、类癌、低级别淋巴瘤等在PET扫描中显示出假阴性结果。在高血糖水平的情况下，血液中的大量葡萄糖被肿瘤组织摄取，干扰了肿瘤对FDG的摄取，也会导致假阴性[6]。
目前关于肺腺癌PET/CT假阴性报道较多的是细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC），现称为浸润性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA），其有以下的特点[7]：①肿瘤细胞常形成腺腔样或乳头状结构突入肺泡腔内，使得FDG的摄取较为均匀；
②BAC生长较慢及其中的肿瘤葡萄糖转运蛋白（glucose transport 1, Glut 1）表达较弱或部分BAC根本无Glut1表达进而影响FDG摄取；
③BAC黏液量高达肿瘤组织的90%，肿瘤细胞量仅占3%。BAC的这些特点导致FDG摄取程度不高从而造成假阴性。本例患者临床症状主要表现为反复咳嗽、咳痰，症状不典型，影像学主要表现为左肺下叶不规则团片状阴影，周围见斑片状、结节状密度增高影，边界模糊，可见支气管充气征，增强扫描呈轻度强化，影像学表现酷似肺炎，未见分叶、毛刺、空泡、胸膜凹陷征等肺癌典型影像学表现。PET/CT阴性考虑与以下因素有关：①肿瘤影像学表现及临床特点缺乏特征性；
②肿瘤含有黏蛋白或肿瘤空间分布较为分散使得FDG摄取不均匀；
③肿瘤分化程度较低，代谢相对减慢，葡萄糖摄取减少，FDG摄取也相应减少；
④合并糖耐量减低，高血糖竞争性抑制18F-FDG的摄取；
⑤示踪剂缺乏特异性。
肿瘤标志物作为辅助诊断肺癌的方法一直是肺癌诊断研究的重点。目前临床上常见的肺癌相关血清肿瘤标志物主要包括CEA、NSE、PRO-GRP、CYFRA21-1及SCC-Ag等[4]。以往的研究表明[8]，CEA升高有助于肺腺癌的诊断，鳞状细胞癌中CYFRA21-1及SCC-Ag，小细胞肺癌中NSE、PRO-GRP水平显著升高。本例患者肺癌肿瘤标志物正常，考虑可能是由于肿瘤标志物与肺癌的病理类型有关，其在不同的个体中差异较大，在肺癌患者中检测的敏感性和特异性有一定的局限性。
TBLB创伤小，可以多次活检获得多块组织，实用性较强，采用该方法可提高支气管镜的诊断阳性率[9]。有文献报道[10]TBLB的诊断阳性率与病灶大小相关，病灶直径从2 cm到6 cm，其检出率从35.7%增加至75.8%。本例患者TBLB穿刺活检阴性考虑与该技术活检时有一定盲目性、病灶位于外周及活检时活检钳可能定位于病灶周围的坏死组织有关。
CT引导下经皮肺穿刺活检术是肺部病变的常用诊断手段，其具有定位准确、可操作性强、确诊率高等特点，王琴等[11]研究表明CT引导下经皮肺穿刺活检术对原发性肺癌的诊断率高达96.4%。本例患者虽胸部增强CT扫描及PET/CT均倾向于感染性病变，肿瘤标志物正常，经TBLB活检、刷检阴性，但对病灶仔细分析可见增强后病灶处支气管受压变歪、血管穿行及支气管充气征，而肺癌尤其是腺癌可出现类似征像，因此进一步完善了CT引导下经皮肺穿刺活检术，穿刺病理结果提示肺腺癌。
该病例警示临床医师，对于抗感染治疗后病灶变化不明显，甚至增大的患者，若影像学提示支气管充气征或见血管穿行，即使PET/CT、TBLB及肿瘤标志物无明显异常，也需进一步完善穿刺活检以防出现漏诊。
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