麻冬梅，李凤启，张敏，范少杰
［周口市妇幼保健院（市儿童医院）1.西药房；
2.儿科，河南 周口 466000；
3.周口市传染病医院结核病三病区，河南 周口466000］
巨细胞病毒性（CMV）肝炎为一类因CMV 感染而发病，并以肝功能异常、肝脾肿大以及黄疸等为主要症状的，最终可进展为肝衰竭甚至死亡的疾病［1］。患者多疾病进展缓慢且起病隐匿，若治疗不及时患儿易出现肝衰竭甚至危及其生命，然而临床针对该病并无完善、统一的治疗标准方案［2］。更昔洛韦是一种高活性的抗CMV 制剂，也是临床CMV 肝炎患儿治疗一线用药，但患儿可能出现肝损害以及骨髓抑制等不良反应，且治疗效果有限，故寻求有效、合理的用药方案十分必要［3］。丙种球蛋白为一类类似于人体免疫球蛋白G（IgG）及其亚型类似的药物，对人体免疫有较强增强效果，大剂量应用不仅可提升患儿免疫力，还能对其毒素进行中和，对其异常免疫进行阻断，从而对患儿肝脏进行保护减少其肝损伤的进展，采用其与更昔洛韦联合治疗CMV 肝炎患儿可能会取得较好的治疗效果［4］，本研究CMV 肝炎患儿采用更昔洛韦联合大剂量丙种球蛋白治疗，并观察其效果及对患儿肝功能及肝脾回缩效果的影响，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2018 年5 月至2020 年3 月周口市妇幼保健院（市儿童医院）CMV 肝炎患儿98 例作为研究对象，根据随机数字表法将其分为两组。辅疗组49 例，其中女18 例，男31 例；
病程（1.71±0.84）个月；
年龄（56.73±11.06）d；
肝肿大程度：重度8 例，中度22 例，轻度19 例。常规组49 例，其中女20 例，男29 例；
病程（1.55±0.79）个月；
年龄（57.32±11.54）d；
肝肿大程度：重度7 例，中度21 例，轻度21 例。两组年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
纳入标准：①均满足CMV 肝炎相关诊断［5］，且丙肝、甲肝和乙肝全套检查均显示相应抗体阴性，风疹、EB 以及单纯疱疹病毒亦显示阴性；
②患儿血抗CMV-lgM 检查阳性、谷丙转氨酶上升且表现为黄疸消退延迟等症状；
③监护人签署知情同意书，伦理委员会批准。排除标准：①合并心脏以及代谢、血液系统等先天不全患儿；
②中毒性肝炎以及药物相关型肝炎患儿；
③研究治疗及用药相关禁忌证患儿；
④合并胆道畸形等病变者等。
1.2 方法
常规组患儿接受保肝、退黄，合并心肌酶谱异常变化的患儿给以心肌营养制剂对症支持、伴感染的患儿给予抗生素抗感染等常规治疗，以及更昔洛韦（国药准字H20051265，上海新亚药业有限公司）5 mg/kg 溶于5%葡萄糖注射液100 mL中，12 h/次静脉滴注，给药间隔＞1 h，持续给药2周。待患儿尿CMV-DNA 检测变为阴性后接受维持性给药，辅疗组在该基础上加用冻干静注人免疫球蛋白（丙种球蛋白）（国药准字S10980010，江西博雅生物制药股份有限公司）400 mg/（kg·d）大剂量肌肉注射，持续给药5 d，其余治疗同常规组，均治疗4 周后观察效果。
1.3 观察指标
1.3.1 退黄疗效 观察并记录各患儿尿CMV-DNA转阴、血CMV-IgM 转阴、丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常时间、总胆红素（TBIL）恢复正常时间和黄疸消退时间，其中，血CMV-IgM 以酶联免疫吸附法测定，尿CMV-DNA 则行聚合酶链式反应测定，比较两组患儿以上指标差异评价其退黄效果。
1.3.2 肝脾回缩效果 分别在治疗前、4 周末采用B 超对各患儿脾、肝进行检查，比较其肝脾回缩效果。
1.3.3 肝功能 分别对各患儿治疗前及4 周末血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、ALT、直接胆红素（DBIL）和TBIL 等肝功能指标以全自动生化分析仪（型号：CM-800，基蛋生物科技股份有限公司）测定。
1.3.4 不良反应 记录各患儿中性粒细胞减少发生情况并比较。
1.4 统计学方法
采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较用t检验；
计量资料用百分率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组退黄疗效比较
辅疗组患儿尿CMV-DNA 转阴、血CMV-IgM转阴、ALT 恢复正常、TBIL 恢复正常和黄疸消退时间均快于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1 两组患儿尿CMV-DNA 转阴、血CMV-IgM 转阴和黄疸消退时间比较（n=49,,d）
表1 两组患儿尿CMV-DNA 转阴、血CMV-IgM 转阴和黄疸消退时间比较（n=49,,d）
2.2 两组肝脾回缩效果比较
辅疗组治疗4 周末脾及肝均较常规组明显减小，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2 两组患儿肝脾回缩效果比较（n=49,）
表2 两组患儿肝脾回缩效果比较（n=49,）
注：†组内比，P＜0.05。
2.3 两组肝功能有关指标比较
辅疗组治疗4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均较常规组明显减小，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 两组患儿GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比较（）
表3 两组患儿GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比较（）
注：1）组内比，P＜0.05；
2）组间比，t=6.751 0,22.101 5,9.766 3,11.797 1,P=0.000 0,0.000 0,0.000 0,0.000 0。
2.4 两组患儿不良反应比较
辅疗组发生中性粒细胞减少2 例，常规组发生9 例，辅疗组低于常规组（χ2=5.017 8,P=0.025 1），均停止用药5 d 后缓解，尿常规和肾功能两组均正常，且均无脑水肿出现。
CMV 为疱疹病毒中的一类，具有较强的潜伏-活化特性，以人类为主要宿主，侵入机体后其逆转录酶可参与RNA 向DNA 的转录进程，以进行自身的增值，患儿免疫正常时多无明显症状，免疫力降低时，可表现出多系统、多脏器特别是肝脏的损害［6］。有研究显示［7］：婴幼儿肝炎中，45.3%～78.5%左右和感染CMV 相关，并表现出肝脾肿大、肝损伤和黄疸等，其中，10%～15%的患儿患病远期可出现视力、听力和智力等神经系统并发症，故对其有效、积极治疗对临床意义重大。更昔洛韦为儿童CMV 感染首选药物，可对具有广谱抗病毒活性，但其治疗所需时间长，疗效有限且费用较高，患儿还可能出现骨髓抑制、肝损伤等后遗症，临床对CMV 的治疗也无完善、标准的治疗规范，故寻求科学、有效的用药方案是该病临床治疗的重点。
丙种球蛋白是一种提取自人混合血浆中的，可提升机体免疫球蛋白的制剂，可对患儿体内免疫因子和细胞进行调节，还可阻断血小板聚集和细菌等病原体，常用于小儿支原体肺炎、川崎病以及血小板减少性紫癜等的治疗［8］。本研究辅疗组患儿尿CMV-DNA 转阴、血CMV-IgM 转阴、ALT 恢复正常、TBIL 恢复正常和黄疸消退时间均快于常规组；
肝脾回缩：4 周末脾及肝均较常规组明显减小；
肝功能：4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均较常规组明显减小，辅疗组不良反应中性粒细胞减少症低于常规组（P＜0.05）。提示，常规更昔洛韦抗CMV 病毒治疗基础上联合大剂量丙种球蛋白辅助治疗CMV 肝炎可有效促进患儿黄疸消退，同时改善患儿肝功能和肝脾回缩状态，且不良反应较常规组低，分析原因：更昔洛韦在进入人体后的由CMV UL97 基因编码的蛋白激酶进行初次磷酸化，因此，在机体感染CMV 后其在被感染的细胞中较未感染细胞活性强100 倍，而表现出较高的CMV 选择性［9］。丙种球蛋白注射液中富含免疫球蛋白G（IgG）和相关亚型，大剂量给予后患儿体内IgG 血清含量迅速升高，对其体内CMV 病毒产生抵抗和快速清除效应，还可封闭患儿巨噬细胞FC 相关受体，与CMV 病毒上相应抗体相结合形成螯合物，从而被机体排出体外，此外，丙种球蛋白中还包含有麻疹、流感、CMV 以及柯萨奇等病毒的特异性、针对性抗体，可在病毒入侵早期快速、有效的对CMV 抗原进行中和，进而对其介导的相关免疫反应进行封闭；
还可参与患儿细胞、体液免疫以及免疫调节进程，抑制CMV 病毒的复制进程，进而有效辅助更昔洛韦的抗病毒作用，促进相关症状的改善［10］。另有学者将丙种球蛋白和干扰素联合用于传染性单核细胞增多症后发现，增加丙种球蛋白治疗后患儿T 淋巴细胞相关亚群水平得到有效调节，ALT 等肝功能指标也得到有效改善，得出丙种球蛋白对患儿免疫功能以及肝功能有较好提高作用，与本研究所观察到的患儿肝功能改善效果相一致［11］。丙种球蛋白联合更昔洛韦治疗后患儿不良反应减少，可能是由于丙种球蛋白中的IgG 与人体IgG 具有同源性，且其不仅可以提升患儿IgG 血清含量还可对其髓鞘的再生产生促进作用，保护患儿神经系统，阻断CMV 自肝脏向其他脏器扩散，减少不良反应和后遗症的出现［12］。
综上所述，CMV 肝炎患儿常规更昔洛韦治疗的基础上联合丙种球蛋白大剂量肌注辅助治疗可有效促进其黄疸消退，改善肝脾回缩症状的同时提升其肝功能，且不良反应较少。本研究观察时间较短，患儿例数有限，且未对治疗前、后患儿细胞、体液免疫相关因子变化进行测定、比较，后期将扩大患儿数量，补充相关指标检测内容，多方位、多层次的进行研究，以期为临床CMV 肝炎治疗提供参考。
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