刘蓓蓓 于文浩
（1、南京科技职业学院生命健康学院，江苏 南京210044；
2、河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州061001）
芪苈强心胶囊作为目前心内科临床工作中常用的中成药类处方药，所含成份为黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮，能益气温阳，活血通络，利水消肿。其主要用途是针对高血压冠心病所致轻、中度充血性心力衰竭证属阳气虚乏，络瘀水停者，症见心悸气短，夜间不能平卧，下肢浮肿，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等见上述证候者。有关该药不良反应的报道尚少，在临床实际应用中相对比较安全。近来，我院发生1 例口服地高辛片（单次用量0.062 mg）联合芪苈强心胶囊治疗致洋地黄中毒，现以报道分析，目的是为临床正确认识芪苈强心胶囊及有效预防洋地黄中毒提供参考价值。
患者老年女性，74 岁，农民，2021 年3 月27 日始出现胸痛、喘憋加重伴咳嗽、呕吐等症状，于2021年3 月30 日入院。10 余年前患者无明显诱因间断发作胸痛、胸闷，伴气短，偶伴恶心，无汗出，无胸痛，无心悸，每次症状发作持续几分钟至半小时不等，含服硝酸甘油、硝酸异山梨酯片、速效救心丸等药物有效，白天夜间均有发作。曾多次因“胸闷、胸痛、喘憋”等就诊于我院，2017-06-13 曾于我院行冠脉造影术，结果示：冠脉起源正常，右优势型。LM 远段不稳定斑块局限50%狭窄，LAD 中端管状偏心50%狭窄，D1 中段管状偏心60%狭窄，TIMI 血流3 级；
LCX 中端弥漫50%狭窄，TIMI 血流3 级；
RCA 近中端斑块，第一后降支近段管状70%狭窄，第二后降支中远段弥漫85%狭窄，TIMI 血流3 级。给予抗血小板聚集、抗凝、调脂稳斑、扩冠、降糖等治疗后症状好转出院。3 d 前患者间断发作胸痛、胸闷，伴喘息憋气，反复出现咳嗽，咳白色泡沫样痰，伴反复恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，于家中自行含服“硝酸甘油片、硝酸异山梨酯片”等药物后无明显缓解，仍反复发作上述症状，为求进一步诊治，门诊以“冠心病、心力衰竭”等收入我科。自发病以来饮食差，睡眠差，大便便秘，小便频。既往史：患者既往有高血压病史18 年，血压最高达220/110 mmHg，糖尿病病史20余年，糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭病史5 年余。长期应用马来酸左氨氯地平5 mg，1 次/d、诺和灵30R皮下注射早14 U，晚10 U），阿司匹林肠溶片100 mg 1 次/d，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1 次/d，酒石酸美托洛尔片18.75 mg，2 次/d，地高辛片0.0625 mg，1次/d，尼可地尔片5 mg，3 次/d，硝酸异山梨酯片15 mg，3 次/d，单硝酸异山梨酯片20 mg，1 次/d，阿托伐他汀钙片20 mg，1 次/d，托拉塞米片10 mg，1 次/d，芪苈强心胶囊1.2 g，3 次/d。详细询问患者病史，患者于入院前1 月左右自行停用地高辛，间断口服托拉塞米片，其他药物剂量无调整，直至此次入院。
诊疗过程：（1）患者于2021 年3 月30 日入院就诊，查体一般情况好，体温36.2℃，脉搏91 次/min，呼吸21 次/min，血压:160/89 mmHg。神清，精神差，喘息，双眼无神，眼睑无明显水肿，双肺呼吸音粗，闻及少许干性啰音，律不齐，心音低钝，主动脉瓣瓣膜听诊区可闻及收缩期杂音，腹软，剑突下压痛，无反跳痛，Murphy 征可疑阳性，双下肢无明显水肿。入院后查肌钙蛋白阴性，NT-proBNP 4633 pg/mL，D-D 1.01 μg/mL；
地高辛血药浓度为3.54 ng/mL。心电图：①窦性心律；
②室内传导延迟；
③r 波递增不良（V2、V3）；
④左室高电压；
⑤ST-T 改变（Ⅰ、aVL、Ⅱ、V4-V6 导联压低约0.05-0.20 mV，T 波低平双向倒置）。超声心动图：左心增大，左房内径42 mm，左室舒张末期内径62 mm，左室壁运动幅度普遍减低，左室壁对称性增厚，主动脉瓣钙化，二、三尖瓣及主动脉瓣反流，左室收缩、舒张功能下降，EF51%，心包积液。诊断为：洋地黄中毒，心力衰竭，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，室性早搏，心功能Ⅲ级（NYHA 分级），高血压3 级，很高危，2 型糖尿病，糖尿病肾病，慢性肾功能衰竭，CKD4 期肾囊肿，胆囊结石。医嘱给予马来酸左氨氯地平5 mg 1 次/d、诺和灵30R 皮下注射（早14 U，晚10 U），阿司匹林肠溶片100 mg，1 次/d，硫酸氢氯吡格雷片75 mg 1次/d，酒石酸美托洛尔片18.75 mg，2 次/d，地高辛片0.0625 mg 1 次/d，硝酸异山梨酯片15 mg 3 次/d，单硝酸异山梨酯片20 mg，1 次/d，阿托伐他汀钙片20 mg，1 次/d，托拉塞米片10 mg，1 次/d，强苈强心胶囊1.2 g，3 次/d 等治疗，并嘱适当多饮水。（2）3 月30 日，因患者心力衰竭症状较重，给与地高辛0.062 mg，一日1次。3 月30 日入院当天查地高辛血药浓度为3.54 ng/mL（0.8-2.0 ng/mL），钾K+3.61 mmol/L（3.5-5.5 mmol/L），Scr 382 μmol/L，（eGFR=10.2 mL/min），患者自入院后未应用其它剂型的洋地黄类药物，入院当天抽血化验回报示地高辛血 药浓度过高，请临床药学会诊，建议停用地高辛、芪苈强心胶囊，其余药物未做调整。在此期间，患者间断出现恶心、呕吐。4 月4 日复查地高辛浓度为2.41 ng/mL，钾K+4.03 mmol/L，Scr 341 μmol/L，患者恶心、呕吐症状较前减轻，4 月9 日再次复查地高辛浓度为0.83 ng/mL，K+4.68 mmol/L，Scr 309 μmol/L，患者恶心、呕吐症状逐渐消失。
查阅国内外文献，关于芪苈强心胶囊与地高辛联用引起的洋地黄中毒反应国外报道较少，发生概率为2.71%-3%[1，2]，药物剂量、时间段、年龄段、性别都与地高辛血药浓度及洋地黄中毒反应密切相关。有文献指出，在合用芪苈强心胶囊与地高辛的情况下，所有不良反应患者地高辛浓度测定均≥2 ng/mL，且调整芪苈强心胶囊剂量后，地高辛浓度数值较前出现下降[2]。绝大部分不良反应都是在服药1周内监测出的，主要为消化道症状，临床医师在设计给药方案时，应全面考虑各种因素的影响如患者基本情况、有无洋地黄过量病史等，用药时监测洋地黄浓度，建议高龄患者从低剂量开始，再根据血药浓度监测结果调整给药剂量，降低中毒风险。
心功能不全的患者经常合用抗血小板聚集、利尿剂、扩张冠状动脉和抗心律失常药，其中有不少药物都可以影响地高辛的血药浓度，而老年患者常合并肝、肾功能不全，影响其药物代谢。地高辛是一种具有强心作用的糖苷化合物，广泛用于治疗充血性心力衰竭和心房颤动，同时也是一种相对很难管理的药物，其治疗范围狭窄（成人0.8-2.0 ng/mL），因为剂量和预期治疗效果之间缺乏明确的关系，以及药物的药代动力学特征的变化。即使按照推荐剂量使用，也可能发生严重的毒性作用[3]。此外，老年患者可能有肾功能障碍或低瘦体重，因此年龄的增加最有可能与地高辛毒性易感增强相关[4]。出于这些原因，对这个高龄患者进行密切的治疗监测是必要的。一项研究表明，地高辛毒性的风险可能在肾功能不全的人群中最大，因此如果心力衰竭和肾功能不全的患者使用地高辛治疗，将地高辛的每日剂量限制在0.125 mg 或更少可能是一个相对合适的方 法[5，8]。首 次 发 现SLCO4C1 中 的2 个 变 异（rs3114660 和rs3114661）是影响地高辛清除的具有统计学意义的协变量[5]。
本例患者因发作性胸痛、喘憋加重伴咳嗽、呕吐入院，长期服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、酒石酸美托洛尔片、芪苈强心胶囊、地高辛片、硝酸异山梨酯片等药物，因患者心力衰竭症状较重，给与地高辛0.062 mg，一日1 次，既往高血压、糖尿病、慢性肾衰病史，患者反复恶心呕吐。在一项针对确定诊断洋地黄中毒的老年患者的临床特征的调查中[6]，最常见的症状是恶心（54.8%）、乏力（42.9%）、呕吐（33.3%）和食欲不振（28.6%），服用洋地黄的老年妇女的临床消化症状未减轻，伴随肾功能受损，怀疑洋地黄中毒。此例患者入院后查地高辛血药浓度，发现洋地黄中毒。地高辛的生物利用度约为66%，血浆半衰期为20-50 h，血浆蛋白结合率约为20%。在肾功能正常的患者中，稳态平台浓度通常需要7-10 d（4-5 个半衰期）。这种药物广泛分布在脂肪中，使得透析对洋地黄的毒性无效。在终末期肾病患者中，半衰期可能长达4-6 d。此例患者入院前1 月起始未再使用地高辛等洋地黄类药物，但地高辛浓度仍居高不下超出正常，考虑患者同时合并慢性肾功能衰竭，芪苈强心胶囊可能会影响地高辛浓度，于是停用芪苈强心胶囊，4 d 后复查地高辛浓度较前有所下降。肾功能衰竭导致药物清除率下降，是地高辛毒性最常见的诱发因素，并且当同时存在高钾血症和室性心律失常时提示预后差[7]。此例洋地黄中毒，综合考虑主要为患者长期应用芪苈强心胶囊、地高辛片联合用药及慢性肾功能衰竭影响药物代谢所致。
洋地黄制剂在心力衰竭治疗中的地位逐年下降，因为其远不如β 受体阻滞剂以及ARNI/ACEI/ARB 等药物，由于使用机会的减少以及使用剂量的下降，使得洋地黄中毒的发生率也在逐渐下降，但当其真正发生时也会容易忽略。当怀疑发生洋地黄中毒时，应予以及时停用相关药物。患者的年龄、身高、体重、肾功能、治疗联合用药、电解质水平等与洋地黄类药物中毒存在着一定的相关性。因此对于服用诸如地高辛、芪苈强心胶囊的患者，应根据电解质水平和地高辛血药浓度，调整用药方案。估测慢性心功能不全的存在可使地高辛表观分布容积降低约10%。螺内酯与地高辛的相互作用是一个比较重要的问题，由于螺内酯在慢性心功能不全患者中的广泛应用，地高辛的代谢能力可能因此降低30%。[8]螺内酯可增加地高辛浓度，一方面，螺内酯可抑制地高辛在肾小管的分泌，减少地高辛的消除；
另一方面，螺内酯及其代谢产物作为P-gp 抑制剂，从而增加地高辛血药浓度[5]。所以，在应用地高辛的剂量时应更加慎重。低剂量地高辛（0.125 mg/d）可使稳态血药浓度维持在有效范围内。来自中国老年患者人群的地高辛的人群药代动力学估计，在肾功能不全患者中，与慢性心功能不全、体重以及与钙离子通道阻滞剂或螺内酯联合用药的作用被认为是地高辛表观分布容积的重要协变量。这些结果为临床医生在中国老年、高龄患者中优化地高辛方案的应用提供了非常重要的信息。许多因素的协同作用都会增加老年患者地高辛中毒的风险。由于复合用药在老年患者中比在年轻患者中更常见，所以对临床医生来说，意识到可能与地高辛发生的相互作用就显得尤为重要。肾功能随年龄增长而下降，因为肾小球滤过率和肾小管分泌减少。因此，了解地高辛的药代动力学在老年人群中的易影响因素是很重要的[8]。
芪苈强心胶囊组方中的黄芪、人参、香加皮、桂枝等具有益气温阳、活血通络、利水消肿等功效，临床上常将地高辛与芪苈强心胶囊联合应用治疗心力衰竭。有报道称芪苈强心胶囊含有洋地黄苷，地高辛的血药浓度＞2.0 ng/mL 易出现洋地黄中毒[5]。且芪苈强心胶囊中含有葶苈子，具有类洋地黄的作用，且其毒毛旋花苷的作用强度相似，其中所含的毒毛旋花子配基、伊夫双苷、糖芥苷、葶苈苷和伊夫单苷，都可能引起地高辛血药浓度升高。有报道称，芪苈强心胶囊与地高辛联用可导致地高辛血药浓度升高[9]，香加皮中的杠柳毒苷的苷元与洋地黄苷元为同分异构体，在地高辛化学发光酶免疫药物监测系统检测时会导致其血药浓度升高[6]。芪苈强心胶囊中的葶苈子、黄芪、陈皮中大量的黄酮类化合物，也会引起地高辛血药浓度检测出现偏差[7]。
综上所述，对于心力衰竭，尤其是合并慢性肾功能衰竭的患者，为安全合理用药，应注意监测血药浓度、肾功能、电解质水平和尿量，用药前须认真询问病史，有无洋地黄过量病史；
服药过程中注意监测洋地黄浓度，尤其老年患者，联合应用地高辛患者为重点人群，密切注意观察有无洋地黄中毒临床表现，确保发挥疗效的同时最大限度降低不良反应的发生。建议高龄患者应从低剂量（1 粒/次，3 次/d）开始，再根据血药浓度监测结果调整给药剂量，降低中毒风险。完善的中药不良反应监测体系有利于及时发现中药引起的新的、严重的不良反应信号，探知潜在风险和隐患。