在秦汉两代和蜀汉时期备受关注的贵州地区，到隋王朝时，似乎完全被当权者忽略了。 隋文帝杨坚是一个很有作为的皇帝，在位时间虽然只有16年，却搞了许多影响至深的大动作。他所确立的三省六部制不仅为唐朝所承袭，也是日本大化改新学习的主要内容。科举制度的创建，为历代通过考试选拔官吏提供了一个蓝本，一直延用了1300多年。经济上的整顿户籍，清查人口，推行均田制，调整赋役等，在促进社会生产的恢复和发展上，都产生了显著作用。
杨坚是推翻北周政权后当上皇帝的，因此，统一全国后，仍将北方当做自己的主要政治基础。为改变北周时地域狭小，“民少官多，十羊九牧”的现象，杨坚决定按“在要去闹，并小为大”原则改革地方官制。他将原来比较混乱的州、郡、县精简为州、县两级；下令九品以上官员一律由中央任免，每年由吏部进行考核；规定刺史、县令任期满3年后，必须轮换到异地做官，防止形成地方割据势力。
隋王朝的新举措很多，令人眼花缭乱，但这些举措对当时贵州的影响却微乎其微。在秦汉两代和蜀汉时期备受关注曲贵州地区，到隋王朝时，似乎完全被当权者忽略了。
或许因为完成统一大业后需要处理的问题太多，隋文帝当政时期对贵州的管理反而不如秦汉时期。隋朝的郡县虽然也设到了贵州境内，但这些郡县变更频繁，大多不太稳定。隋朝统治的38年，贵州地区的行政区划大体是：今施秉、黄平、开阳、息烽等地属开皇元年(581年)设置的群舸县管辖；今福泉、荔波、长顺、凯里等地在当时的宾化县辖境内。省境东北部地区分属辰溪、彭水、涪川等县。绥阳等五县管辖着今遵义地区。合江县管辖有赤水、习水、仁怀的一部分。黔东南州的从江和黎平的东南部属广西境内的义熙县。
从郡县设置的情况来看，隋王朝在贵州所能控制的地区局限在乌江以北，对于乌江以南的广大地区，政府既鞭长莫及，只有听任土著首领自行其是。
从励精图治的隋文帝到好大喜功的隋炀帝，隋政府在贵州地区几乎没有什么作为。除了开皇十七年(597年)任命史万岁为行军总管，率军平定爨氏之乱外，隋朝再也没有针对贵州采取任何重大有影响的行动，贵州这片地区就像完全不在统治者的决策视野内，成了被忽略的一方土地。
即便史万岁的平爨之战，其实也是北周时期的遗留问题。
历经几百年苦心经营的爨氏，南北朝时已经成为南中地区最强大的地方势力。北周建立之初，曾任命爨氏首领爨瓒为南宁州刺使。爨瓒死后，其子爨震、爨玩各霸一方，将统治地域分割为东爨和西爨。北周来年，大将梁睿率军攻占益州，“夷僚”纷纷归附，只有爨震“恃远不宾”。当时，梁睿曾上书朝廷，请求发兵征讨。时任北周丞相的杨坚，虽然赏识梁睿的建议，但正急于从北周幼帝手里夺取政权，未采纳梁睿对爨氏用兵曲建议。
统一后的隋王朝忙着在奎国推行各项革新举措，没有余力考虑西南地区的事情，以至爨氏问题一拖就是十多年。其间，隋政府虽曾派人从始、益二州召募石匠开凿石门关，为打击爨氏作准备。但两件事情并未连在一起进行，开凿石门道与军事行动之间，相隔了整整12年。
开皇十七年(597年)，爨震、爨玩以南宁州总管韦世冲之侄韦伯仁，“随冲在府，掠人之妻，士卒纵暴，边人失望”为由，举兵造反，迫使隋文帝不得不将平爨问题提上议事日程。同年，隋文帝任命太平公史万岁为行军总管前往平定爨氏之乱。隋军长途跋涉千余里，攻破爨氏手下的三十余部，虏获男女两万余人。史万岁因功封为柱国。时隔一年，爨玩再度起兵反叛，隋文帝再派大将征讨，终于将爨玩与其子捕获，一起押回到长安。直到这个时候，爨氏的问题才算得到了最终解决。
只活了50岁的隋炀帝，在杨坚致力于国家统一，尤其在南下灭陈和抵御北方突厥的战争中，立下了汗马功劳。继位以后，他创立科举制度，尤其是进士科的建立，为选拔下层优秀知识分子提供了极好的机会。他还继承乃父杨坚的未竟事业，完成了大运河的修建工程。但他同时又是中国历史上著名的暴君。
隋炀帝统治的14年中几乎没有过问贵州的事情，更不用说采取什么措施推进贵州经济社会发展。隋亡以后，黔西北乌蛮各部纷纷自立，今威宁、赫章一带成了乌搬家的天下。黔西北的阿者家征服了当地的仡佬族，建立起罗氏鬼国；黔中的安顺一带出现了罗殿国，黔西南的普安、盘县一带形成了自杞国。这种局面的出现，不能说与隋王朝对今贵州地区的忽略没有关系。