摘要：随着生活节奏的加快和生活压力的增大，近年来心脑血管疾病已成为严重威胁人们健康主要疾病，因而开发安全有效、价格低廉的抗血栓、抗高血脂及抗心衰药已成当务之急。现阶段很多生物和非生物药物通过受体依赖性和非依赖性途径，经一系列细胞内信号传导通路，可发挥多种重要的心血管效应。对抗心脑血管药物作用机制的深入研究在防治高血压、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤和心衰等心血管疾病中有重要意义。
关键词：抗血小板药物；小檗碱；内源性大麻素
【中图分类号】R54 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)06-0285-01
1 抗血小板药物
心脑血管疾病最严重的后果就是形成血栓，因此对心脑血管疾病的治疗应首先从抗血栓开始，血小板是血液凝固形成血栓的因子，抗血小板药物的研究进程，对心脑血管疾病的治疗起到了举足轻重的作用。近年较有潜力的或已上市的抗血小板药物主要以ADP受体和5-HT2受体为靶标。其中，ADP受体抑制剂代表药物为普拉格雷，5-HT2受体抑制剂主要是沙格雷酯。
1.1 ADP受体抑制剂：普拉格雷是第三代血小板ADP受体阻滞剂，于2009年上市。与二代药物氯吡格雷类似，它是一个前体药物，需要通过肝脏CYP3A4代谢成活性产物后不可逆地抑制P2Y12受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生速度更快，浓度更高。TRITON-TIMI38是第一个评价普拉格雷与现有标准抗血小板药物氯吡格雷相比是否更有优势的大型III期临床试验。实验结果分析发现：在普拉格雷组中，对于有脑卒中病史、年龄＞75岁及体质量低于60kg的患者而言，心源性病死率的降低并不足以弥补出血风险的增加；普拉格雷组的结肠肿瘤患病率高于氯吡格雷组。TRITON-TIMI38支架分析研究的结果显示：在ACS接受支架手术的患者应用普拉格雷，可以减少支架（金属祼支架、药物支架）内血栓和/或再狭窄的发生率达52%。
1.2 5-HT2受体抑制剂：由于血管壁上存在大量的5-HT2受体，而后者的激动可以明显影响血管内皮细胞的完整及分泌功能、血管平滑肌细胞的收缩功能及动脉硬化的发生，因此研究5-HT2受体对血管的影响对于心血管系统疾病的防治具有重要的意义。沙格雷酯是由日本三菱制药公司生产的5-HT2受体阻滞剂，可以特异性地与5-HT2受体相结合。沙格雷酯在临床上应用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。沙格雷酯药理学作用主要包括如下几个方面：抑制血小板凝集、抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩、抗血栓形成、改善侧支循环等。
抗血小板药物是预防和治疗心脑血管疾病的基石，其临床需求和市场的潜力是巨大的，世界上各大药业集团和科研机构在该领域都投入了相当多的研发资金与力量。
2 降血脂药物
心脑血管疾病形成血栓的另一个比较重要的原因是血脂过稠，因为担心他汀类药物产生的副作用，一些患者无法忍受继续接受常规治疗或者寻找其他的替代常规治疗。基于这一点，天然生物碱小檗碱的多靶点的作用特性和它在预防心血管疾病方面的潜在作用方面有很大优势。
近年来，小檗碱在代谢方面的作用被广泛研究。在脂质代谢中，低密度脂蛋白是转运胆固醇的主要形式，低密度脂蛋白受体对体内脂质代谢起重要作用，是降血脂的新靶点。提高低密度脂蛋白受体转录促进其表达可防止因低密度脂蛋白沉积导致体内胆固醇和脂肪的过分积聚。小檗碱的降血脂作用主要可能是通过增加细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活性，进而增加LDLR启动子的转录从而达到增强肝脏LDLR的作用。此外，小檗碱还能激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），使乙酰辅酶A羧化酶磷酸化从而抑制肝细胞内脂质合成。在3T3-L1脂肪细胞分化过程中，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）中PPARγ起重要作用，小檗碱通过抑制PPARγ的表达抑制了脂肪细胞的分化。上述两条通路均可实现小檗碱抗高血脂的作用。
3 抗心衰药物
血栓形成后，随着血液流动堵塞到心脏则引起心肌梗死，继发形成心衰。心肌缺血/再灌注（I/R）后缺血心肌组织
心肌梗死后心衰是由心肌缺血/再灌注（I/R）导致的细胞死亡、重塑和收缩紊乱造成的。Defer等曾对大麻素受体-2(GB2)在（I/R）引起的细胞死亡、纤维化和心脏功能紊乱中的作用进行了研究。结果表明，I/R后24h时GB2和野生型心脏梗死面积增加，而再灌注时给予GB2激动剂JWH-133(3mg/kg)结果，只有野生型的心脏梗死面积减小；IR后3d时GB2心脏出现大面积损伤，伴有凋亡和重塑增加；IR后4周时GB2心脏导致严重的纤维化和左心室功能紊乱，而野生型的心脏功能恢复正常。以JWH-133(3mg/kg)处理心肌细胞和成纤维细胞结果，从GB2心脏分离出的两种细胞中H2O2所致的死亡率均明显升高，而从野生型心脏分离出的两种细胞中存活率则均增加；在GB2心脏中H2O2诱导的心肌成纤维细胞活性增加，而在野生型心脏中其活性则降低。提示GB2受体激活通过直接抑制心肌细胞和成纤维细胞死亡，且降低心肌成肌纤维细胞活性，防止I/R后心衰的进程，从而发挥心脏的保护作用。
4 结论
纵观各种抗心脑血管疾病药物的临床应用，均旨在显著地减少、或减轻、或推迟心脑血管疾病和外周血管病变导致的严重后果。对于这类药物，研发旨在寻找疗效确切、低出血风险和其他副作用、效价比高且方便服用的药物。展望未来，相信随着研究的深入，相关知识和经验的积累，将会有更多的抗心脑血管疾病的新药进入临床应用。