唐前容 马良 张凌 敖利娜 郝雯 黄小琴
(1.四川大学华西医院肾脏内科，四川 成都 610041；
2. 宜宾市第二人民医院肾脏内科，四川 宜宾 644000)
血液透析是终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)患者有效的肾脏替代治疗方式之一，于20世纪60年代开始应用于临床，是目前应用最广泛的血液净化疗法[1-3]。透析器是血液透析治疗的关键场所，透析膜是影响透析治疗效果的核心。透析膜不仅需要有高效的溶质和水的清除效能，而且需要有良好的生物相容性，从而保证透析治疗的安全[4]。
聚醚砜(Polyethersulfone，PES )是聚砜(Polysulfone，PSF )的母体材料，与PSF相比具有更好的耐化学性质、热稳定性、力学性能、亲水性和良好的血液相容性，因此在血液净化领域被广泛用于生产制作透析膜、血浆分离膜等[5-9]。PES膜透析器是目前临床上使用的性能良好的合成膜透析器之一[6，8，10]，ZOEY16L聚醚砜膜透析器作为一种新型的国产血液透析器，尚未在临床上正式使用。与已上市的同类产品PES16LF比较，其具体疗效缺乏有效的试验数据支撑，本研究探讨ZOEY16L聚醚砜膜透析器在MHD患者应用的疗效和安全性，分析此国产透析器广泛应用的可能性。
1.1 一般资料 本研究采用随机(1∶1)、开放、多中心(组长单位：广西医科大学第一附属医院，分中心：宜宾市第二人民医院、柳州市工人医院)、平行对照、非劣效性验证试验方法。以尿素清除率和肌酐清除率为主要效应指标，取单侧检验水准α=0.025，检验效能(1-β)=0.80，非劣效界值δ=18，尿素清除率标准差45.71 mL/min，肌酐清除率标准差34.98 mL/min，采用 PASS 软件非劣效性检验模型计算样本含量，取二项有效性指标中最大的样本量103例，考虑10%的预期脱落率及三个中心的分配问题，本试验计划最终确定总样本量为234例，观察组与对照组各117例。采用分层区组随机化，随机方案隐藏采用信封法。经项目组批准本文报道本透析中心的试验情况。本中心选择宜宾市第二人民医院肾脏内科血液净化中心74例维持性血液透析(Maintenance hemodialysis, MHD)为研究对象，按1∶1比例随机分配至观察组和对照组各37例。其中男45例，女29例，年龄26～69岁。观察组37例，男24例，女13例；
年龄26～69岁，平均(47.59±11.18)岁，透析龄3～196月，平均(44.43±45.11)月，平均基线体重(62.25±10.76)kg。对照组37例，男21例，女16例，年龄28～67岁，平均(50.19±10.72)岁，透析龄3～175月，平均(45.41±38.68)月，平均基线体重(60.11±10.24)kg。两组受试者的基线情况比较差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本实验经我院临床试验机构伦理委员会(2021-016-01-001)批准，所有受试者均在伦理委员会批准后自愿参加本试验并签署知情同意书，严格按照试验方案筛选后入组。本试验经国家食品药品监督管理局批准(备案号：苏械临备20210041)。本研究无相关利益冲突。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①规律血液透析≥3个月的终末期肾脏病患者。②年龄18～75岁(含18岁和75岁)，性别不限。③自愿并签署知情同意书。排除标准：①血管通路功能不良，血流量<200 mL/min。②既往存在同类产品过敏史者。③男性血红蛋白(Hb)>160 g/L 或血红蛋白(Hb)<60 g/L；
女性血红蛋白(Hb)>150 g/L 或血红蛋白(Hb)<60 g/L。④严重活动性出血或有出血倾向患者。⑤重症感染者。⑥AST、ALT、TBIL>正常值上限的1.5倍。⑦血小板<60.0×109/L。⑧血圧低于 90/60 mmHg 或高于180/100 mmHg 者。⑨心力衰竭。⑩有严重心律失常，或癫痫反复发作病史者。精神障碍不能配合血液净化治疗。一个月内参与过其他临床试验者。妊娠期或哺乳期的妇女。研究者认为不宜参加本临床试验者。
1.3 方法
观察组使用苏州卓壹医疗器械有限公司生产的中空纤维血液透析器ZOEY-16L，对照组使用上海佩尼医疗科技发展有限公司生产的PES16LF血液透析器(见表1)。治疗时间4 h，血流量220 mL/min，透析液流量500 mL/min,那屈肝素钙按照患者既往使用剂量或经验剂量抗凝。使用安全可靠的血液透析机，包括德国Fresenius 4008S、德国B-BRAUN Dialog血液透析机。透析液均采用威高成品血液透析液，其中A液[最终离子浓度(mmol/L):Na+138,K+2.0,Ca2+1.50，Mg2+0.5,Cl-108.5,CH3COO-3.0,HCO3-31]，B液为8.4%的碳酸氢盐浓缩物。
1.3.1 检测指标 在血液透析0 min时测量受试者的生命体征，检测血常规、生化指标、血气分析；
在透析15 min时抽血检验受试者白细胞、血小板和血气分析；
在血液透析60 min时分别抽动脉端及静脉端血液检测血肌酐和尿素氮；
在血液透析240 min(即透析治疗结束)测量受试者生命体征、抽血检测血常规、生化指标、血气分析；
试验结束后对受试者观察随访30 min，并测定残血量和产品顺应性。
1.3.2 有效性评价主要评价指标 溶质清除率，是透析器即时清除溶质能力的指标;血液透析患者单室尿素清除指数(spKt/V，其中K指的是透析器的尿素清除率(L/min),t是单次透析时间(min),V指的是尿素分布容积(L)),是每次血液透析对尿毒症毒素的清除效能，是透析治疗效能的主要指标，通过血透Kt/V(经典法)计算工具计算。透析平稳60 min时于透析器血液入口处(动脉端)、出口处(静脉端)分别采血，分别测定血尿素氮、肌酐计算尿素氮清除率和肌酐清除率，清除率K的计算公式为：
其中：CBI是透析器血液入口的溶质浓度；
CBO是透析器血液出口溶质的浓度；
QBI是指血液流量，mL/min；
QF是指滤过液流率(超滤率)。spKt/V的计算公式为：spKt/V=-ln(R-0.008t)+(4-3.5R)*△BW/BW。其中R=透后尿素氮/透前尿素氮，t为治疗时间(h)，△BW为超滤量(L)，BW为透后体重(kg)。次要评价指标：整体透析尿素、肌酐清除率、尿素下降率和血磷下降率;清除率计算公式同上。测定整体透析尿素、肌酐清除率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至 100 mL/min 后，停泵立刻从患者体内抽血。根据上述公式计算整体清除率。下降率=(1-CBO/CBI)*100%，超滤率，QF=W/T，其中W为脱水量，mL;T为治疗时间，h；
CBI是血液透析前血液中的溶质浓度；
CBO是指血液透析结束后血液中溶质的浓度。通常，尿素氮下降率≥60%判定为有效，<60%为无效；
要达到这个标准，则尿素氮清除率(即：尿素氮下降率*血流量=60%*220)应达到132 mL/min以上，因此将本试验的尿素氮清除率≥134 mL/min判定为有效。
1.3.3 安全性评价 ①血常规和血气。②生化指标。③受试者的一般情况、透析体验及生命体征。④对每组患者透析中和透析后的不良事件进行记录，并统计不良事件发生率。⑤器械顺应性。
2.1 两组患者主要有效性评价指标比较 观察组和对照组60 min尿素氮清除率及spKt/V差异无统计学意义(P>0.05)；
两组透析60 min肌酐清除率差异有统计学意义(P<0.05)，观察组尿素氮及spKt/V均数均较对照组高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 两组患者透析60 min 溶质清除率及透析spKt/V比较
2.2 两组次要有效性评价指标比较 次要指标中整体尿素氮清除率、整体肌酐清除率和尿素氮、血磷下降率及两组患者超滤率比较，差异均无统计学意义(P>0.05),说明两组均能有效地清除肌酐及尿素等毒素以及体内多余水分，见表3。
表3 两组次要有效性评价指标比较
2.3 安全性评估
2.3.1 不良事件 两组均无严重不良事件发生。两组不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 两组不良事件情况及发生率比较[n(×10-2)]
2.3.2 生命特征及实验室指标 两组受试者生命体征、电解质、血气分析等治疗前后及治疗15 min白细胞、血小板改变组间比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；
组内治疗前后比较血钾显著降低，血清钙、pH值、HCO3-、白蛋白、血红蛋白升高，治疗前后差异有统计学意义(P均<0.05)，说明ZOEY-16L与PES16LF血液透析器均能有效清除钾和纠正酸中毒，并能有效清除体内多余的水分，维持患者水电解质平衡。见表5。
表5 两组安全性评价实验室指标的变化与比较
ESRD是慢性肾脏病进展的终末阶段。研究[11-12]表明，ESRD患者由于毒素的蓄积以及体内持续的微炎症状态等影响，其心血管疾病的发病率和死亡率均较高，患者需要行肾脏替代治疗，给家庭和社会带来沉重的经济负担，已成为威胁全球健康的公共卫生问题。血液透析是目前全球最广泛且有效的肾脏替代治疗方式[2]，长期规律性血液透析可以有效提高尿毒症患者的生活质量和生命长度[13]。血液透析治疗的基本原理是患者的血液和透析液之间通过透析器的透析膜，利用弥散、对流等原理清除患者体内尿素氮、肌酐等毒性代谢产物和多余水分，并向体内补充溶质的过程[3,14]。透析器是血液透析治疗的核心场所，透析器中透析膜的性能直接影响着患者的治疗效果和治疗安全[15]，但传统低通量血液透析仅对小分子毒素作用明显，而不能有效地清除中大分子毒素，达到减轻或避免透析远期并发症的目的[13，16]。随着透析膜材料不断推陈出新，从纤维素膜(如铜仿膜)、改良纤维素膜(如醋酸纤维膜)发展为目前临床广泛应用的人工合成膜[17-18]。
目前透析器均为一次性使用耗材，评价透析器有效性的指标主要为溶质清除率、Kt/V、尿素下降率、血磷下降率等，安全性指标包括不良事件、生物相容性指标(于透析开始及透析后15 min测血常规，观察白细胞、血小板改变)[2-4，10]，这些指标通过1次血液透析治疗均能获得。本研究ZOEY16L聚醚砜透析器具有
良好的理化和生物学性能，对比其对维持性血液透析患者小分子毒素尿素氮、血肌酐清除效果和临床应用的安全性。对照组为上海佩尼医疗科技发展有限公司生产的PES16LF聚醚砜血液透析器，该公司生产的系列PES膜透析器，包括PES14LF、PES14HF、PES16LF等已在临床上应用多年，刘中华[19]、吴萍[20]、顾颖莉[21]、张伟明等[8]在其进行的研究中均观察到，与进口滤器相比，国产佩尼PES膜透析器是安全有效的,非劣效于进口滤器。研究结果显示经国产ZOEY16L聚醚砜透析器透析治疗后，患者血尿素氮、肌酐较治疗前明显下降。两组患者60 min尿素氮清除率及spKt/V差异无统计学意义；
两组透析60 min肌酐清除率有统计学意义，同等膜面积下，观察组尿素氮、肌酐清除率、spKt/V均数及尿素氮下降率均高于对照组，但其差异无统计学意义, ZOEY16L聚醚砜透析器对小分子毒素清除效果非劣于PES16LF透析器。高磷血症是慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱(Chronic Kidney Disease-Mineraland Bone Disorder,CKD-MBD)发病的关键环节，且高磷血症与心血管事件密切相关[22-25]。文献报道，血磷清除主要通过透析器及向细胞内转移和肠道清除，而磷向细胞内转移还受血pH变化的影响[26]，透析中血磷的下降率也是评价透析器性能的重要指标[27]。但本研究显示两组血磷下降率差异无统计学意义，根据现有的结果还不足以比较两组透析器对磷的清除能力。血液透析治疗的第二个目的是对多余水分的清除，两组透析器的超滤率比较差异无统计学意义，这可以认为两组透析器对小分子毒素和水分的清除性能相当。安全性评价方面，两组受试者透析前后生命体征、血常规、肝功能、血红蛋白、白细胞下降率、血小板下降率等比较差异均无统计学意义。本试验过程中两组分别有3例发生透析器I度凝血，考虑与透析器可能相关(如透析器未充分湿化)，也可能与肝素用量有关[28]。对照组2例患者透析15 min白细胞减少，经及时抽血复查较治疗前无明显差异，故考虑与透析器可能无关。两组受试者均未观察到阻塞、破膜、溶血、过敏等现象，两组不良事件发生率无统计学差异，产品顺应性良好。
但本研究存在一定局限性，有关应用ZOEY16L聚醚砜透析器对MHD患者长期生活质量、远期并发症、生存率和死亡率的影响，还需要进一步进行大样本量、多中心的前瞻性RCT研究来评价。
通过与已上市多年且被临床证实为有效且应用成熟的国产血液透析器比较，ZOEY16L聚醚砜透析器对维持性血液透析患者小分子毒素尿素氮、血肌酐等清除效果较好，安全性较好，提示国产透析器质量在向着高精尖的领域发展。本试验为ZOEY16L聚醚砜透析器的临床应用及推广提供了试验数据支撑，为我国血液净化中心选择透析器提供了新的参考。
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