李燕兰 ，方 泓，成颜琦，陈 希 ，李少滨
（1.上海中医药大学附属龙华医院中医预防保健科，上海 200032；
2.上海中医药大学龙华临床医学院，上海 201203）
疲劳是人的脑力或体力达到一定限度时必然出现的身心反应，若不能及时有效地缓解疲劳状态，长期累积，会使机体发生内分泌紊乱、免疫力下降，甚至出现器质性病变，威胁人类健康。中医学认为，疲劳属于“虚劳”“虚证”等范畴，气血耗伤，运行不畅，脏腑功能失调是虚证疲劳的主要病机，而疲劳久不能愈也会加重该病理状态[1]。持续性的疲劳状态主要耗伤体内元气，以致阳气不足，甚至精气衰竭，此即《素问·举痛论》提到的“劳则气耗”之说。由此可见，补气温阳是中医虚证疲劳的重要治则。人参乃补气佳品，其蒸制品红参性味偏温，兼具补气、温阳的功效，人参皂苷类是红参的主要活性物质，现代药理学认为，红参具有抗疲劳、增强免疫、抗癌等活性[2]。但目前关于红参抗疲劳的相关报道多为动物试验研究，在2018年之前仅有少量的小样本随机对照试验研究报道，尚没有足够的临床研究证据来支持使用红参可以减轻疲劳和提高免疫力，因此需要进一步开展大样本、随机对照试验验证红参对虚证疲劳的疗效。因此，本研究是在动物试验和小样本随机对照试验研究的基础上进一步采用大样本、双盲、随机对照试验，以安慰剂为对照品进行验证和探索，以观察高丽红参干预中医虚证疲劳的临床疗效及安全性，探索其免疫学机制，以期为高丽红参的抗疲劳作用提供确切的临床依据，现报道如下。
1.1一般资料选取2017年3月至2018年2月就诊于上海中医药大学附属龙华医院的180例虚证疲劳患者，按照随机数字表法分为A、B及C组，各60例，研究期间共有6名患者因不同原因脱落，揭盲后发现A组脱落4人（1例因湿疹复发，1例由于饮食限制的依从性低，2例失访），C组脱落2人（1例因误食花生过敏，1例因普通感冒需进行药物治疗），最后有效病例共174例。A组56例患者中男性19例，女性37例；
年龄19～59岁，平均（37.86±11.22）岁；
体质量指数（BMI）19～27 kg/m2，平均（22.16±2.76） kg/m2。B组60例患者中男性19例，女性41例；
年龄21～58岁，平均（34.82±10.88）岁；
BMI 19～28 kg/m2，平均（21.77±2.40） kg/m2；
C组58例患者中男性16例，女性42例；
年龄20～58岁，平均（36.16±11.12）岁；
BMI 19～27 kg/m2，平均（22.06±2.82） kg/m2。3组患者一般基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经过中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR-IPR-17012151）；
且通过上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准（批件文号：2017LCSY007），患者均签署知情同意书。
1.2诊断标准参照《中医虚证辨证参考标准》[3]中的相关标准。气虚证：①神疲乏力；
②少气或懒言；
③自汗；
④舌胖或有齿印；
⑤脉虚无力（弱、软、濡等），具备以上其中3项。血虚证：①脸色苍白；
②起立时眼前昏暗；
③唇舌色淡；
④脉细，具备以上其中3项。阴虚证：其中主证为①五心烦热；
②咽燥口干；
③舌红或少苔、无苔；
④脉细数；
次证为①午后升火；
②便结而尿短赤；
③盗汗。具备其中3项主证，1项次证为阳虚证：其中主证为①全身或局部畏寒或肢冷；
②面足虚浮；
③舌淡胖苔润；
④脉沉微迟；
次证为①夜尿频多；
②便溏而尿清长，具备其中3项主证（其中第①条为必备），次证1项。
1.3纳入、排除、脱落/退出标准纳入标准：符合上述中医辨证为气虚证，或血虚证，或阴虚证，或阳虚证的诊断标准者，同时合并出现疲劳症状；
年龄在18～60岁者；
入组前1个月内未使用其他保健功能药物者；
无严重心、肝、肾及血液系统疾病史者等。排除标准：属实证者，即：发热，腹胀痛拒按，胸闷，烦躁，甚至神昏谵语，呼吸气粗，痰涎壅盛，大便秘结，或下利，里急后重，小便不利，淋沥涩痛，脉实有力，舌质苍老，舌苔厚腻者；
急性感染，慢性病急性发作期者；
最近3个月内参加过其他临床试验者。脱落/退出标准：不能坚持治疗者；
治疗依从性较差，在研究期间，无法遵循饮食或药物禁忌者；
出现严重不良事件者；
症情突然恶化或出现急症、必须采取紧急措施者；
试验中出现了其他干扰观察项目的病证者；
受试者提出退出临床试验者；
试验期间未能按规定用药或中途退出者（用药量或试验时间不足4/5者）；
受试者不能按照试验规定的程序完成随访及复查；
研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验者。
1.4主要药品信息红参参粉胶囊[韩国人参公社，批号：卫食健进字（1999）第0035号，质量标准：每粒胶囊内高丽红参净含量为0.45 g，总皂苷0.015 75～0.021 60 g]。安慰剂由韩国人参公社提供，其成分为乳糖、微晶纤维素、着色剂、二氧化硅、硬脂酸镁、食品用香精、胶囊壳由明胶组成，每粒胶囊灌装0.45 g，与红参参粉胶囊外观、色泽、气味、用法一致，使不能区分。
1.5治疗方法所有患者均接受常规治疗，包括免疫抑制剂、安眠药、镇静剂等药物治疗及音乐疗法、运动疗法、心理疏导等非药物治疗。A组患者在常规治疗的基础上口服安慰剂胶囊，4粒/次，2次/d，早晚饭后服用。B组患者在常规治疗的基础上口服红参参粉胶囊（高丽红参净含量为0.9 g）和安慰剂胶囊，均为2粒/次，2次/d，早晚饭后服用；
C组患者在常规治疗的基础上口服红参参粉胶囊（高丽红参净含量为1.8 g），4粒/次，2次/d，早晚饭后服用。3组患者用药疗程均为4周，在用药后每周定期进行随访，记录病例情况及变化。
1.6观察指标①参照《中药新药临床研究指导原则》[4]制定证候量表及证候疗效评定标准，观察其中医证候的变化。主症为：精神不振、疲乏无力、头晕眼花、面色苍白、失眠或嗜睡、心悸；
次症为：少气懒言、食纳减少、注意力不集中、健忘；
舌脉象：舌淡苔薄白、脉细弱。各主症、次症均按症情的无、轻、中、重等级分别计0、1、2、3分，相应舌脉象各计1分。在治疗前、治疗4周后观察记录每组受试者中医证候积分，中医证候疗效评定标准：证候积分减分率≥ 95%为痊愈；
70% ≤证候积分减分率＜95%为显效；
30% ≤证候积分减分率＜70%为有效；
证候积分减分率＜30%为无效。证候积分减分率=（治疗前积分 - 治疗后积分）/治疗前积分×100%。②记录治疗前、治疗4周后受试者中医主症的变化情况。痊愈：主症完全消失（积分由3、2、1分变为0分）；
显效：主症积分减少≥ 2/3（由3分变为1分者）；
有效：1/3 ≤ 主症积分减少＜2/3（由3分变为2分或2分变为1分者）；
无效：主症积分无改变。临床总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。③记录治疗前、治疗1、2、3、4周后疲劳自评量表（FSAS）总分变化及治疗前、治疗4周后FSAS各项因子的变化情况。采用FSAS[5]评价疲劳症状，该量表的6个因子反映疲劳的不同类型、程度（包括躯体疲劳、精神疲劳、疲劳后果3个因子）及特征（疲劳对睡眠的反应、疲劳的情境性、疲劳的时间模式3个因子）。量表中每项评分分为5级，计0～4分，躯体疲劳0～16分，精神疲劳0～16分，疲劳后果0～20分，疲劳对睡眠的反应0～12分，疲劳的情境性0～16分，疲劳的时间模式0～8分，总分88分，分值与疲劳症状呈负相关。④采集3组患者治疗前、治疗4周后清晨空腹静脉血3 mL，并分离取血清（转速：3 500 r/min，时间：10 min），采用酶联免疫吸附实验法检测血清白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，采用化学发光法检测血清可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）水平。⑤记录治疗前及治疗1、2、3、4周后每组受试者火（热）证候定量计分分值，观察在用药过程中患者是否出现“上火”现象从而进行安全性分析，参照《中药新药临床研究指导原则》[4]制定中医火（热）证候量表观察“上火”现象，分值范围1～34分，如果受试者出现“上火”现象[火（热）证候积分增加5分及5分以上]，研究者可以酌情令该受试者中止研究，并作记录。
1.7统计学方法应用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)]表示，组间两两比较行χ2检验，多组间比较采用χ2趋势检验；
计量资料根据是否满足正态分布，对应选择参数或非参数检验，组内不同时间比较采用多变量检验，部分数据呈偏态分布，近似正态分布按正态分布规律处理，采用(±s)表示，3组间比较采用重复测量方差分析，两两比较采用成对比较法（pairwise comparison）分析。所有统计学分析均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 3组患者中医证候疗效比较治疗4周后B、C组患者中医证候疗效临床总有效率均显著高于A组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但B、C组患者中医证候疗效临床总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 3组患者中医证候疗效比较[ 例(%)]
2.2 3组患者各项主症疗效比较治疗4周后3组患者精神不振、疲乏无力的总有效率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且C组患者精神不振、疲乏无力的治疗总有效率均显著高于A组，C组疲乏无力的治疗总有效率显著高于B组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但3组患者头晕眼花、面色苍白、失眠或嗜睡、心悸等主症的治疗总有效率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。
表2 3组患者各项主症有效率比较[ 例(%)]
2.3 3组患者FSAS分值比较与治疗前比，治疗1、2、3、4周后B、C组患者FSAS评分均呈显著降低趋势，且治疗2周后C组及治疗3、4周后B、C组患者均显著低于A组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。
表3 3组患者FSAS分值比较( ±s , 分)
表3 3组患者FSAS分值比较( ±s , 分)
注：与A组比，*P＜0.05；
与治疗前比，△P＜0.05；
与治疗1周后比，▲P＜0.05；
与治疗2周后比，□P＜0.05。FSAS：疲劳自评量表。
组别 例数 治疗前 治疗1周后 治疗2周后 治疗3周后 治疗4周后A组 56 23.59±13.82 23.17±13.62 22.07±12.35 21.22±11.78 21.11±12.00 B组 60 25.22±14.83 23.98±13.14 19.88±10.13△ 15.88±8.20△▲□* 13.05±8.81△▲□*C组 58 22.41±12.95 21.32±12.22 17.58±8.97△* 14.12±8.09△▲□* 11.17±8.67△▲□*F值 0.609 0.645 2.582 8.665 16.146 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05
2.4 3组患者不同维度疲劳状态比较与治疗前比，治疗4周后3组患者躯体疲劳评分，B、C组患者精神疲劳、疲劳后果、疲劳对睡眠的反应、疲劳的情境性及C组患者疲劳的时间模式评分均显著降低，且治疗4周后B、C组患者躯体疲劳、精神疲劳、疲劳后果、疲劳对睡眠的反应及C组患者疲劳的情境性、疲劳的时间模式评分均显著低于A组，且C组患者疲劳的时间模式评分显著低于B组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。
表4 3组患者不同维度疲劳状态比较( ±s , 分)
表4 3组患者不同维度疲劳状态比较( ±s , 分)
注：与A组比，*P＜0.05；
与B组比，#P＜0.05；
与治疗前比，△P＜0.05。
组别 例数 躯体疲劳 精神疲劳 疲劳后果治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后A组 56 4.81±3.12 3.49±2.85△ 4.25±3.40 3.58±2.43 5.72±4.32 4.45±3.79 B组 60 4.76±3.13 1.93±1.92△* 4.15±3.26 2.17±2.01△* 6.36±4.75 2.80±2.59△*C组 58 4.53±3.54 1.54±1.81△* 4.05±3.49 2.00±2.00△* 5.34±3.90 2.61±2.58△*F值 0.120 12.159 0.050 9.248 0.833 6.363 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 疲劳对睡眠的反应 疲劳的情境性 疲劳的时间模式治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后A组 56 1.51±1.83 1.13±1.49 5.91±3.49 5.32±2.97 1.19±1.39 1.45±1.35 B组 60 1.64±1.99 0.56±1.06△* 6.97±3.94 4.47±2.89△ 1.34±1.36 1.33±1.11 C组 58 1.83±1.23 0.29±0.70△* 6.25±3.89 3.83±3.43△* 1.41±1.28 0.95±0.68△*#F值 0.502 8.262 1.195 3.298 0.398 3.360 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05
2.5 3组患者免疫学指标比较与治疗前比，治疗4周后A组患者血清TNF-α、IL-2水平均显著降低，C组血清TNF-α、IL-2水平均显著升高，且治疗4周后C组患者血清TNF-α显著高于A组和B组，B组和C组患者血清IL-2均显著高于A组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
3组患者治疗前后组内及组间血清sIL-2R水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。
表5 3组患者治疗前后免疫学指标水平比较( ±s)
注：与治疗前比，△P＜0.05；
与A组比，*P＜0.05；
与B组比，#P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；
IL-2：白细胞介素-2；
sIL-2R：可溶性白细胞介素2受体。
组别 例数 TNF-α(pg/mL) IL-2(pg/mL) sIL-2R(U/mL)治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后A组 56 7.18±2.96 6.05±2.68△ 104.31±54.34 83.09±42.41△322.54±93.92 336.25±90.27 B组 60 6.96±2.78 6.29±3.09 101.77±44.71 115.66±47.33* 300.48±78.17 305.93±77.73 C组 58 6.09±2.33 7.43±2.63△*# 98.47±46.64 133.79±70.23△*316.10±94.52 314.68±90.33 F值 2.622 3.960 0.207 12.526 0.950 1.883 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05
2.6 3组患者用药安全性比较与治疗前比，治疗1、2、3、4周后3组患者火（热）证候证候积分均呈现下降趋势，但3组患者火（热）证候积分组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表6。
表6 用药期间3组患者火（热）证候积分比较( ±s , 分)
表6 用药期间3组患者火（热）证候积分比较( ±s , 分)
注：与治疗前比，△P＜0.05；
与治疗1周后比，▲P＜0.05；
与治疗2周后比，□P＜0.05。
组别 例数 治疗前 治疗1周后 治疗2周后 治疗3周后 治疗4周后A组 56 12.32±6.91 12.23±6.69 10.55±6.05 9.07±5.76△ 8.09±5.54△▲□B组 60 11.62±6.33 11.43±5.86 9.13±4.14△▲ 7.87±3.53△▲ 6.93±3.39△▲□C组 58 10.71±6.26 10.79±6.20 8.98±5.25 7.36±4.39△▲ 7.07±4.40△▲□F值 0.881 0.759 1.589 2.047 1.129 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05
疲劳在中医报道中被提及为“倦”“乏”“懈怠”“困”“罢极”等，多数学者认为，其属于中医学“虚劳”的范畴；
虚劳是指以脏腑功能衰退，气血阴阳亏损，日久不复为主要病机表现的多种慢性虚弱证候的总称，可包含疲劳的症状[6-7]。《素问·通评虚实论》中“精气夺则虚”归纳出虚证的纲领，而气血阴阳是构成人体和维持人体生命活动的物质基础，因此虚证可主要分为气虚、阳虚、血虚及阴虚不同证型。气虚和阳虚表示人体生命活动能力的衰退，血虚和阴虚则表示人体内能量物质储备的损耗，两者之间是阴阳相互平衡的关系。“虚则补之”为中医治疗虚证的根本大法，虚证疲劳者以补虚为治则，而补虚之中，又以补气为要。
高丽红参改善疲劳的作用机制主要在于补气，其能够益气摄血、补益强壮，主要活性成分是各种人参皂苷、多糖和小分子寡肽，能够调控下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，调节相关激素分泌，达到抗疲劳的作用[8]。以随机、双盲、安慰剂对照进行人参提取物抗疲劳作用的试验研究结果表明，人参提取物治疗降低了健康人群的疲劳严重程度，而不良反应较为少见，并且提取物通常具有良好的耐受性[9]。本研究中，治疗后B、C组患者的中医证候疗效总有效率均显著高于A组；
治疗后C组患者精神不振和疲乏无力主症的治疗总有效率均显著高于A组，且C组疲乏无力主症的治疗总有效率显著高于B组；
治疗2周后C组及治疗3、4周后B组和C组患者FSAS评分均显著低于A组；
治疗4周后B、C组患者躯体疲劳、精神疲劳、疲劳后果、疲劳对睡眠的反应及C组患者疲劳的情境性、疲劳的时间模式评分均显著低于A组，且C组患者疲劳的时间模式评分显著低于B组，表明高丽红参治疗中医虚证有确切的临床疗效，且其中高剂量红参的疗效显著，此外，高剂量红参在改善机体疲劳状态方面效果优于安慰剂和低剂量红参。分析其原因可能为，人参皂苷和大量酸性多糖可能在高丽红参的抗疲劳作用中发挥关键的药理作用，而高剂量组的化学成分含量更高，因此治疗效果更显著。
目前对疲劳的生物学机制主要围绕中枢神经系统进行研究，可分为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴紊乱、γ- 氨基丁酸/谷氨酸（GABA/Glu）通路机制失衡、补偿效应等模型。神经 - 内分泌 - 免疫网络学说认为神经系统、内分泌系统、免疫系统在发挥各自功能时，可以互相影响，共同调节机体内环境[10]。这一理论立足于整体内环境进行多向的动态关联分析，与中医学阴阳平衡的整体思想不谋而合。免疫功能是机体防御和战胜外邪的重要手段之一，通常认为属中医“正气”的范畴。虚证与机体免疫有一定的相关性。多种疾病的虚证患者均存在细胞免疫功能降低，可以认为是对免疫功能与中医“正气”概念间相互关系的验证[11]。由于免疫功能降低，机体在一些致病物质或异常分泌的激素、递质或因子的作用下导致生理活动减缓，功能减弱，因而表现出中医虚证和疲劳状态。现已证实，红参中红参多糖和人参皂苷等成分对特异性及非特异性免疫均有作用，可提高机体的抗病能力[12]。李慧文等[13]研究结果表明，红参多糖可提高免疫抑制模型小鼠的白细胞数和脾脏T、B淋巴细胞的增殖能力，提高自然杀伤（NK）细胞的活性，提高小鼠血清中IL-2的分泌，增强小鼠的免疫功能；
而红参中的非皂苷人参化合物（如精氨酰果糖）也存在免疫增强作用[14]。因此，红参在调节免疫功能作用以及抗疲劳方面具有深入研究的价值。
长期超负荷运动是产生疲劳的主要原因，也会对机体的免疫功能造成损害。超体力负荷的运动可刺激并改变机体的激素和神经递质水平，对TNF-α、IL-2等产生抑制作用；
同时，疲劳引起的不良心理应激以及情绪变化可作用于神经 - 内分泌 - 免疫系统，对免疫功能产生抑制作用[15]。IL-2、TNF-α是参与细胞免疫过程的重要生物活性因子，IL-2由辅助性T细胞1（Th1）产生，可促进T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核 - 巨噬细胞及NK细胞增殖，增强NK细胞的杀伤活性，促进B细胞产生抗体，诱导产生淋巴因子激活的NK细胞，激活单核巨噬细胞，从多方面调节机体复杂的免疫网络，发挥多种免疫细胞效应，具有免疫促进作用；
而SIL-2R为活化T淋巴细胞膜SIL-2Rα链成分，经酶解脱落释放进入血液循环中，是与IL-2竞争性结合的受体，可阻断IL-2的生物效应，产生一定的免疫抑制作用[16-17]。TNF-α具有双重生物学效应，在浓度较低时，TNF-α主要作为白细胞和内皮细胞的自分泌及旁分泌的调节物，参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复及调节炎症反应，引起肿瘤细胞凋亡等，而且能刺激IL-2及其受体表达，增强中性粒细胞的吞噬作用及免疫调节作用，而过量的TNF-α则会破坏机体的免疫平衡，与其他炎症因子一起导致多种病理损伤[18-19]。本研究从免疫系统中的细胞免疫方面，观察疲劳状态下细胞因子IL-2、sIL-2R、TNF-α的变化趋势。人参皂苷和大量酸性多糖可能在高丽红参的抗疲劳作用中发挥关键的药理作用，红参可以通过刺激IL-2、TNF-α表达，从而改善细胞免疫功能的抑制状态，上调中医虚证疲劳患者的细胞免疫功能，增强机体免疫力；
另外，红参在抗疲劳和增强免疫两方面的协同作用，不仅有助于在短期内缓解疲劳，恢复机体的正常生理功能，而且可以增强机体的抗病能力，避免长期积劳所引发的病态与不良应激，起到先于已病而治未病的作用[20]。本研究结果显示，治疗4周后C组患者血清TNF-α显著高于A、B组，B、C组患者血清IL-2均显著高于A组，但3组患者治疗前后组内及组间血清sIL-2R水平比较，差异均无统计学意义，表明高丽红参可增强患者免疫功能，且高剂量高丽红参对改善免疫功能的效果更显著。
传统中医认为阴虚者因阴液亏虚不足以制约阳气，因而容易出现阳气偏盛的火热症状，也就是民间常说的“上火”[21]。故而对阴虚证患者一般会避免使用热药或者温药，另外在用药期间如果饮食不慎或者过食辛辣刺激，则可能出现非药物作用影响下的火（热）证候表现。因此，考虑到饮食结构对“上火”的诱导作用，在用药期间，均嘱咐受试者忌食辛辣刺激等发物。在此次研究中特别纳入了中医虚证中阴虚证型的受试者，观察中药药性偏温的红参在治疗虚证疲劳症状时是否会诱发明显的“上火”反应，结果显示，用药期间，3组患者火（热）证候积分均呈现下降趋势，但3组患者火（热）症状组间比较，差异均无统计学意义，表明在控制饮食的条件下，阴虚证患者服用红参并没有出现“上火”现象，说明使用红参治疗的安全性较高。
综上，中药红参治疗中医虚证具有较好的治疗效果，有助于机体缓解躯体疲劳症状，同时可提高患者免疫功能，尤其是高剂量红参的治疗效果更显著，且使用红参治疗的安全性较高。但本研究观察指标较少，在下一阶段可进一步设计队列研究，长期跟踪随访病例用药后虚证疲劳症状的反复或稳定情况，并跟踪部分坚持服用红参进行抗疲劳治疗的病例，观察药物的长期干预后果，并且在确切的药效作用机制和有效成分方面需要进一步的深入研究。
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